乳腺癌治疗内分泌耐药机制

1、PI3K-Akt-mTOR （PAM）通路抑制剂 临床研究进展
13
（1）PI3K inhibitors
Generic name PI3K inhibitors Pan-PI3K inhibitors XL-147/EXEL6147 PX866 BKM120 RG7321/GDC0941 Exelixis/Sanofi-Aventis Oncot hyreon Novartis Roche BC II II BC III BC I Class I PI3K/EGFR inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor Company Stage of
development
Target
BAY806946
GSK2126458 CH5132799 ATU027
Bayer Schering Pharma
GlaxoSmithkline Roche Silence Therapeutics
I
I I I
PI3K inhibitor
PI3K inhibitor PI3K inhibitor PKN3 inhibitor ( RNA interferen agent )
Cahaba Pharmaceuticals
Phoenix Biosciences GlaxoSmithkline GlaxoSmithkline Roche Array Biopharma
BC II I I I I I
AKT inhibitor AKT, FGF- 2 , NF-kappa B AKT inhibitor AKT inhibitor AKT inhibitor AKT inhibitor
GSK690693
RX0201(Archexin)
GlaxoSmithkline
Rexahn Pharmaceuticals
I
II
AKT inhibitor
AKT Ant i sense
ATP-competitive AKT inhibitors Triciribine phosphate PBI-05204 (oleandrin ) GSK2110183 GSK2141795 RG7440 GDC0068 Pan-AKT inhibitor AZD5363 Astra Zeneca I Pan-AKT inhibitor 15 VioQuest Pharmaceuticals /
Company
Stage of development
Target
Most advanced
mTOR inhibitor mTOR inhibitor mTOR inhibitor mTOR inhibitor
RCC Launched/
BC discontinued Sarcoma III/ BC I I
1、联合抑制ER通路与RTKs下游通路 Inhibitors of PI3K, Akt, and/or mTOR pathway (everolimus） Inhibitors of Ras-Raf-MEK-MAPK pathway (MEK inhibitor AZD6244） AMPK activator （metformin, AMPK是mTOR的负调控分子) 2、联合抑制ER通路与RTKs及其生长因子 IGF1 or IGF1R neutralizing antibodies (AMG-479） HER-2 blocking therapy (trastuzumab） EGFR inhibitors FGFR inhibitors 11
临床对策概括（二）
3、阻滞细胞周期进程 Cyclin D1/cyclin E inhibitor （PD0332991） 4、加强对ERα的抑制作用 （1）抑制ERα去乙酰化活化 组蛋白去乙酰化酶HDAC inhibitors (vorinostat) （2）抑制ERα的磷酸化 Src inhibitors (dasatinib） 12
III期临床试验
2013年研究结果
19
TAMRAD
他莫西芬±依维莫司治疗HR+ HER2-转移性乳腺癌患者 II期临床试验 2012年研究结果
20
内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK ） 通路靶向治疗
21
进展期乳腺癌 细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK ）通路靶向治疗
CDK抑制剂
PD 0332991 Phase II
BC II
I I I I
PI3K-mTOR inhibitor
PI3K-mTOR inhibitor PI3K-mTOR inhibitor PI3K-mTOR inhibitor PI3K-mTOR inhibitor
PP-242
I
PI3K-mTOR inhibitor
17
BOLERO-2 依西美坦 ± 依维莫司 治疗HR+HER2-晚期乳腺癌患者
Proliferation Survival Invasion
ER ERE
nucleus
8
Anti-Estrogen therapy leads to RTKs activation
Growth factor
AI
Estrogen
RTKs: EGFR/HER2/ IGFR/FGFR
TAM
Cytoplasma
Company
Target
Novartis
PI3K-mTOR inhibitor
SABaidu Nhomakorabea245409/XL765
SF1126 RG7422 PF05212384 PF4691502
Exelixis /Sanofi-Aventis
Semafore Pharmaceuticals Roche/Piramal Pfizer Pfizer
PI3K isoform-specific inhibitors
CAL101 BYL719 GSK2636771 Calistoga Pharmaceuticals Novartis GlaxoSmithkline II I I/II PI3K delta inhibitor PI3K alpha inhibitor PI3K beta inhibitor
乳腺癌内分泌治疗耐药机制
及临床应对
临床医师面临的内分泌治疗耐药的挑战
乐观结局： 约70% BC激素受体阳性，可从内分泌治疗中获益： Tamoxifen、Ais、Fulvestrant 面临挑战： 大约30%原发内分泌治疗耐药，有效者中30% １0年继发耐药 内分泌治疗耐药机理未完全明确 破解之道： 针对内分泌治疗耐药的不同机理，新药已进入临床试验或获批进入临床 识别适合选用这些新药的亚组人群
AKT inhibitor
（3）mTOR inhibitors
Generic name
mTOR inhibitors Rapalog mTOR inhibitors Everolimus (Afinitor) Temsirolimus (TORISEL) ridaforolimus sirolimus mTORC1/2 inhibitors OSI027 AZD8055 AZD2014 Astellas Pharma AstraZeneca AstraZeneca I II I mTORC1/2 inhibitors mTORC1/2 inhibitors mTORC1/2 inhibitors Novartis Pfizer ARIAD Pharmaceuticals/Merck Celgene BC,RCC Launched
3.90% 9.10% 30.90%
内分泌治疗后十年
4
2、转移性乳腺癌（M1）内分泌治疗三年后进展率 即超过三分之一
华西医院 1989-今 转移性乳腺癌 接受内分泌治疗共91例，其中 随访年限 随访满足随访年 限的患者总例数 35 23 15 疾病进展率 死亡率
内分泌治疗后三年 内分泌治疗后五年 内分泌治疗后十年
2
一、内分泌“耐药”的患者比例调查
3
1、早期乳腺癌（M0）内分泌治疗后十年 进展率超过三分之一
华西医院 1989-今 早期乳腺癌 接受内分泌治疗共4676例，其中 随访年限 随访满足随访年 限的患者总例数 2510 1536 538 疾病进展率 死亡率
内分泌治疗后三年 内分泌治疗后五年
7.00% 12.60% 35.70%
7
ER signaling and cross talk with RTKs
Growth factor Estrogen
RTKs: EGFR/HER2/ IGFR/FGFR
ER
PTEN
Cytoplasma
P110
P85 PI3K
RAS
AKT mTOR
Protein sythesis
MAPK
ER target gene transcription
50 40 30 20 10 0 0 4 8 12
47 28
41 (49) 59 (73) 20.2 10.2 (13.8, 27.5) (5.7, 12.6) 0.488 (0.319, 0.748) 0.0004
16
36 19
20
28 14
24
21 6
28
13 3
32
8 3
36
5 1
40
1
Number of patients at risk PAL + LET 84 67 60 LET 81 48 36
三、细胞周期正调控分子活化或上调（cyclin D1, cyclin E, Myc） 细胞周期负调控分子失活或下调（p21，p27） 四、抗凋亡因子活化或上调（BCL-XL） 促凋亡因子失活或下调（BCL2-interacting killer，caspase 9）
The Breast 20 (2011) S3, S42–S49
INK128
CC223
Intellikine
Celgene
I
II
mTORC1/2 inhibitors
mTORC1/2 inhibitors 16
（4）Dual PI3K-mTOR inhibitors
Stage of development BC I
Generic name Dual PI3K-mTOR inhibitors BEZ235
ER
PTEN
P110
P85 PI3K
RAS
AKT mTOR
Protein sythesis
MAPK
ER target gene transcription
Proliferation Survival Invasion
ER ERE
nucleus
9
三、内分泌治疗 耐药的主要临床对策
10
临床对策概括（一）
100
a
Number of events(%) Median PFS, months (95% CI) Hazard ratio (95% CI) p value
PAL + LET (n=84)
LET (n=81)
Progression-Free Survival Probability (%)
90 80 70 60
CDK4/6
CDKs
Dinaciclib Phase I
CDK1/2/5/9 CDK2/7/9
Seliciclib Phase I
逃避生长抑制
OBU130607065
CDK, cyclin-dependent kinase.
22
22
2014年PALOMA-1结果９(PD 0332991 ) PAL+LET组PFS（20.2月）显著高于LET组（10.2月）
Chin J Cancer; 2013; Vol. 32 Issue 5
14
（2）AKT inhibitors
Generic name AKT inhibitors Allosteric AKT inhibitors MK-2206 Merck BC II AKT inhibitors Company Stage of development Target
31.40% 65.20% 80.00%
20.00% 39.10% 73.30%
5
二、内分泌治疗可能耐药机制
6
内分泌治疗可能耐药机制
一、ER的改变 ER表达水平下降，突变或磷酸化
二、RTKs（ receptor tyrosine kinases）及其下游通路的激活
跨膜酪氨酸激酶受体通路 表皮生长因子受体 (EGFR)、胰岛素样生长因子受体 (IGFR)、成纤维细 胞生长因子受体 (FGFR)、人表皮生长因子受体2(HER2) 第二信使(细胞内) PI3K/AKT/mTOR 通路、Ras-Raf-MEK-MAPK通路