ICU患者用药不必受说明书的限制.ppt
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Off-label drug use：an FDA regulatory term，not a negative implication of its medical use . Int J Impot Res，2008，20（2）：135-144.
• 迄今尚无法律法规针对超说明书用药进行规范； • 2010 年3 月广东省药学会印发了《药品未注册用
立法保障
目前，全球有与药品超说明书使用相关立法的国 家仅7 个，分别是美国、德国、意大利、荷兰、 新西兰、印度和日本。除印度禁止超说明书用药 外，其余六国均允许合理的超说明书用药。
• FDA 明确表示：不强迫医师必须完全遵守官方批 准的药品说明书用法。
• FDA 一旦发现企业宣传或促销标示外适应证，即 判定其行为违法。
频次改变：如青霉素类及头孢类要求每日最少两 次静脉给药，临床常一天一次或者虽用药次数为 两次或三次，但间隔时间不足。
超适应人群
注射用阿奇霉素（希舒美）：注射用阿奇霉素在 16 岁以下儿童和青少年中应用的疗效与安全性尚 未证实。在对照临床试验中口服阿奇霉素已用于 6 个月至16岁的儿科患者。
英国《Medicines for Children》被临床医生广泛引用， 因大多数的儿科医生的对说明书外的用法的内容和建议 发表在这个期刊，而代表了权威的医学学术期刊。
《超说明书用药参考》在
我国药学专家李大魁教 授的带领下，北京协和 医院、中山大学附一、 孙逸仙纪念医院和广医 附三，根据临床实际应 用情况，收集了目前临 床常用的、主要的“药品 说明书之外的用法”，并 列举了大量国内外参考 文献，编写成书。
其它主观、客观原因
儿童用药剂型的缺乏 处方错误 经济利益驱使 ………..
ICU患者特殊原因
ICU患者常存在水肿、肝肾功能不全、低蛋白血症、 组织灌注不足等特点。
脓毒症初始阶段，第一天β-内酰胺类抗生素约70% 未达到合适的药物浓度，50.4%患者需要增加剂量， 23.7%患者需要减低剂量；此研究中19%存在AKI， 第二天5.72%患者需要减少剂量。Int J Antimicrob Agents . 2010
制药企业对说明书修订动力不足；
说明书内容不规范、不全面
同一种药品不同厂家的用法用量不同。
注射用哌拉西林他唑巴坦（惠氏制药 4.5g ）剂量范围从2.25-4.5g/次，每 6hr、8hr、12hr一次；注射用哌拉西林他唑巴坦（华北制药 0.625g、1.25g、 2.5g）成人每天用量为2.5~5.0g 分两次静脉推注或静脉滴注
临床严重感染常用量0.6g/d或是0.4q12h
ICU超剂量+改变用药方法
氯化钾注射液（10ml:1.5g 山西泰盛制药有限公司） 一般用法将1-1.5g注射用氯化钾加入5%葡萄糖注射液 500ml中滴注（忌直接静脉滴注与推注）。钾浓度不 超过3.4g/L（45mmol/L），补钾速度不超过0.75g/小 时（10mmol/小时），每日补钾量为3～4.5g（40～ 60mmol）。
同一说明书前后存在矛盾
美洛西林钠（力扬 山东瑞阳）用法用量：静脉注射通常加入5%葡萄糖氯化 钠注射液或5%—10%葡萄糖注射溶解后使用。药物相互作用： 避免与酸碱 性较强的药物配伍。pH4.5以下会有沉淀发生，pH4.0以下及pH8.0以上效价 下降较快。葡萄糖注射液的pH值为3.2~5.5，氯化钠注射液pH值为4.5~7.5。
ICU患者特殊原因
2010年Robrt研究显示对于AKI患者即使经验性 的减少抗生素，大部分患者在维持阶段仍然会有 明显增高的血药浓度，大约是10倍的MIC。也有 部分AKI或行RRT的患者血药浓度偏低。
TDM对于氨基糖苷类和糖肽类较好，但对于处方 量最大的β-内酰胺类效果仍然未得到验证。
律法与专业结合
明确部分超说明书用药的合法性及法律责任，确保 患者得到当前最佳治疗的权利并能规避医疗风险。
明确具有超说明书用药处方权与审核权的人员范围。 制药企业与医疗机构两方面制订超说明书用药规范。 相关专业学术组织应积极制定权威的药物治疗信息
手册，提供判断超说明书用药合理性的技术支持。
超适应症用药
用于治疗糖尿病的二甲双胍目前用于治疗多囊卵巢 综合征；
用于治疗哮喘的沙丁胺醇由于可以缓解子宫平滑肌 的收缩，可用于治疗习惯性流产。
阿司匹林由于有促进子宫内膜血液循环的作用，可 用于治疗不孕症等。
米索前列醇从治疗消化性溃疡到药物流产和引产， 它在妇科领域逐渐扩展适应证。
超剂量用药
临床用药超说明书最多的是涉及特殊人群用药， 老人、儿童和孕妇。
超禁忌证用药
硫酸沙丁胺醇的临床适应证有预防妊娠早产、先兆流产、 胎儿宫内生长迟缓等。但药品说明书禁忌：孕妇禁用；
临床经常给脑出血患者使用甘露醇降脑压，但该药说明 书的第三条禁忌证就是颅内活动性出血者禁用。
临床常常在急性心肌梗死患者后马上使用氯吡格雷。但 氯吡格雷片（波立维）说明书注意事项中提到：因缺乏 有关研究数据在伴有ST段抬高的急性心肌梗死患者心 肌梗死的最初几天不应开始氯吡格雷治疗。
临床常常纯氯化钾注射液直接泵入，速度1.5g/h，总 量高达15g以上。
超说明书用药原因
说明书滞后
临床医学实践经验和循证医学证据的增加，药品 的适应证和主治功能都会有所变化；
1988 年第42 版《美国药典》甲氨蝶呤只有恶性肿瘤和银 屑病两种适应证。临床实践发现还可以用于治疗类风湿性 关节炎，并成为其一线用药。直到1991 年第45 版《美国 药典》才增加了类风湿性关节炎这一新的适应证。
大剂量乌司他丁：6篇，101例患者，涉及烧伤、感 染性休克、体外循环、ARDS、肺脑综合征、胰腺 炎等，剂量50~120万。
ICU超剂量+改变用药方法
乳酸环丙沙星氯化钠注射液（拜耳制药）成人一 般用量为一日0.1～0.2g，每12小时静脉滴注一次， 每0.2g滴注时间至少在30分钟以上。严重感染或 铜绿假单胞菌感染可加大剂量至一日0.4g，一天 2～3次。
ICU患者用药不应受说明书的限制
河北省人民医院重症医学科 王志刚
“眼药门”事件
2010年9月初上海市第一人民医院对116名眼部黄 斑变性患者注射阿瓦斯汀治疗，其中61人出现眼 部红肿、视力模糊等局部反应症状。这就是“上 海眼药门”事件。
“眼药门”事件，让严重违法的地下倒药暗道曝 光，给脆弱的医患关系再次打击，同时也让我们 再次熟悉了一个名词——off-label use。
维生素C说明书：肌内或静脉注射，成人每次 100-250mg，每日1-3次；小儿每日100-300mg， 分次注射；必要时，成人每次2~4g，每日1~2次， 或遵医嘱。
急性重症心肌炎用量5~10g/d
改变给药方式
途径改变：如庆大霉素注射剂、糜蛋白酶针、地 塞米松针联合雾化治疗儿童咽炎、支气管炎等。
分级别知情同意
1. 当有高质量证据支持药品的超说明书用法时，遵循 治疗同意书的流程，实施一般知情同意；
2. 当无高质量证据支持时，实施书面知情同意；应当 单独评价药物潜在的利益和风险，并获得“特殊使 用”同意，即应按照研究性计划书的流程获得医院 伦理委员会的批准，同时签署书面的知情同意
3. 除上述两种情况外，当医院依法从境外引进特定药 品时，也需签署书面知情同意。
法专家共识》，成为我国第一部由专业协会发布 的超说明书用药规范。
《共识》的使用具有区域性、局限性，且使用前提 必须具备以下几个条件： （1）在影响患者生活质量或危及生命的情况下，
无合理的可替代药品； （2）用药目的不是试验研究； （3）有合理的医学实践证据； （4）经医院药管理委员会及伦理委员会批准； （5）保护患者的知情权。
超说明书定义
超说明书用药定义
199Leabharlann Baidu 年美国医院药师协会将“超说明书用药” 定义为: “适应症、给药方法或剂量在FDA 批准 的药品说明书之外的用法。
具体含义包括年龄、给药剂量、适应人群、适应 证或给药途径等与药品说明书中的用法不同的情 况，又称超范围用药、药品未注册用药。
超说明书用药类型
小结
超说明书用药现象普遍； 超说明书用药的原因多方面，主要是说明书相对滞
后，以及特殊人群的用药信息不足； ICU患者超说明书用药同样较多，原因由患者自身
特殊性所决定，所以其用药不必限制于说明书； 超说明书用药会对患者带来用药不良风险和医务人
员执业风险，多方努力避免减少或避免风险的发生。
ICU超说明书用药
ICU超禁忌症用药
吗啡禁忌症有支气管哮喘。 芬太尼禁忌症：支气管哮喘、呼吸抑制、对本
品特别敏感的病人以及重症肌无力病人禁用。 丙泊酚注意事项中提到：癫痫病人使用丙泊酚
可能有惊厥的危险。临床经常在癫痫持续状态 患者中应用。
ICU超剂量用药
大剂量氨溴索注射液：一项Meta分析纳入10篇文献， 495例患者（15 mg/kg ·d 或大于450 mg /d）；单 独搜索大剂量氨溴索注射液（相关文献3216篇）
由于ICU患者的特殊性，其用药不必 限制于说明书，尤其是对于关系到患者 生死的抗生素用药，需要做到个体化。
超说明书用药合理吗？
1964年《赫尔辛基宣言》称：当无现存有效的预防、 诊断和治疗方法治疗病人时，若医生觉得有挽救生 命、重新恢复健康或减轻痛苦的希望，那么在取得 病人知情同意的情况下医生应该不受限制地使用尚 未经证实的或是新的预防、诊断和治疗措施。
说明书内容不规范、不全面
服药时间说明不具体（如一日两或三次，未标明 是饭前还是饭后等）。
用词不严谨（如取适量涂于患处、适量、小儿酌 减、遵医嘱、尚不明确、根据病情适当加减等）
皮试方法未标注
特殊人群的药物安全性信息不足
对于孕妇、儿童、老年人等特殊人群，由于有明 确立法及规定不可在此类群体中进行新药等临床 试验观察，说明书经常注明该药物在该类人群中 的疗效和安全性信息尚未得到证实；
超说明书用药积极意义
超说明书用药的积极意义
最前沿的疗法应用于患者 满足临床罕见疾病患者的临床需求 发现药物新疗法，促进医学发展
超说明书用药风险
超说明书用药风险
患者不良风险增加 医务人员风险增加 公共医疗风险
如何规避风险？
及时更新药物应用规范
美国《Drug Information》和《Drug Evaluations》 每年更新一次，覆盖了药品在目前医疗专家中的各种用 法，包括注册之外的用法。
谢谢！
ICU患者特殊原因
理论上讲ICU患者需要用PK/PD指导抗生素用药，比如 水肿和低蛋白血症时，Vd和CL↑，需要front-loaded dosing。存在AKI或肝功障碍时MD需要减量。
尽管有这些理论性的东西存在，但是抗生素调整仍然不 准确，因为MODS患者器官功能每天都在发生变化。
行RRT治疗的患者，抗生素更是受多因素影响，包括： 净化模式和设置、蛋白结合率、药物分子量、与滤过膜 的亲和力等因素，抗生素调整更趋复杂。
超说明书用药现状
超说明书用药现状
美国2006 年一项针对160 种常见药品所开出的一亿 零五千份处方的调查显示，约21% 的处方存在超说 明书用药；
瑞典2007 年全国医疗机构儿童门诊处方记录的研究 数据显示其超说明书用药发生率为13.5%。
中国南京大学附属苏州医院药剂科对该院两个月内 9000张门诊处方调查显示超说明书用药占3.7%。
• 迄今尚无法律法规针对超说明书用药进行规范； • 2010 年3 月广东省药学会印发了《药品未注册用
立法保障
目前，全球有与药品超说明书使用相关立法的国 家仅7 个，分别是美国、德国、意大利、荷兰、 新西兰、印度和日本。除印度禁止超说明书用药 外，其余六国均允许合理的超说明书用药。
• FDA 明确表示：不强迫医师必须完全遵守官方批 准的药品说明书用法。
• FDA 一旦发现企业宣传或促销标示外适应证，即 判定其行为违法。
频次改变：如青霉素类及头孢类要求每日最少两 次静脉给药，临床常一天一次或者虽用药次数为 两次或三次，但间隔时间不足。
超适应人群
注射用阿奇霉素（希舒美）：注射用阿奇霉素在 16 岁以下儿童和青少年中应用的疗效与安全性尚 未证实。在对照临床试验中口服阿奇霉素已用于 6 个月至16岁的儿科患者。
英国《Medicines for Children》被临床医生广泛引用， 因大多数的儿科医生的对说明书外的用法的内容和建议 发表在这个期刊，而代表了权威的医学学术期刊。
《超说明书用药参考》在
我国药学专家李大魁教 授的带领下，北京协和 医院、中山大学附一、 孙逸仙纪念医院和广医 附三，根据临床实际应 用情况，收集了目前临 床常用的、主要的“药品 说明书之外的用法”，并 列举了大量国内外参考 文献，编写成书。
其它主观、客观原因
儿童用药剂型的缺乏 处方错误 经济利益驱使 ………..
ICU患者特殊原因
ICU患者常存在水肿、肝肾功能不全、低蛋白血症、 组织灌注不足等特点。
脓毒症初始阶段，第一天β-内酰胺类抗生素约70% 未达到合适的药物浓度，50.4%患者需要增加剂量， 23.7%患者需要减低剂量；此研究中19%存在AKI， 第二天5.72%患者需要减少剂量。Int J Antimicrob Agents . 2010
制药企业对说明书修订动力不足；
说明书内容不规范、不全面
同一种药品不同厂家的用法用量不同。
注射用哌拉西林他唑巴坦（惠氏制药 4.5g ）剂量范围从2.25-4.5g/次，每 6hr、8hr、12hr一次；注射用哌拉西林他唑巴坦（华北制药 0.625g、1.25g、 2.5g）成人每天用量为2.5~5.0g 分两次静脉推注或静脉滴注
临床严重感染常用量0.6g/d或是0.4q12h
ICU超剂量+改变用药方法
氯化钾注射液（10ml:1.5g 山西泰盛制药有限公司） 一般用法将1-1.5g注射用氯化钾加入5%葡萄糖注射液 500ml中滴注（忌直接静脉滴注与推注）。钾浓度不 超过3.4g/L（45mmol/L），补钾速度不超过0.75g/小 时（10mmol/小时），每日补钾量为3～4.5g（40～ 60mmol）。
同一说明书前后存在矛盾
美洛西林钠（力扬 山东瑞阳）用法用量：静脉注射通常加入5%葡萄糖氯化 钠注射液或5%—10%葡萄糖注射溶解后使用。药物相互作用： 避免与酸碱 性较强的药物配伍。pH4.5以下会有沉淀发生，pH4.0以下及pH8.0以上效价 下降较快。葡萄糖注射液的pH值为3.2~5.5，氯化钠注射液pH值为4.5~7.5。
ICU患者特殊原因
2010年Robrt研究显示对于AKI患者即使经验性 的减少抗生素，大部分患者在维持阶段仍然会有 明显增高的血药浓度，大约是10倍的MIC。也有 部分AKI或行RRT的患者血药浓度偏低。
TDM对于氨基糖苷类和糖肽类较好，但对于处方 量最大的β-内酰胺类效果仍然未得到验证。
律法与专业结合
明确部分超说明书用药的合法性及法律责任，确保 患者得到当前最佳治疗的权利并能规避医疗风险。
明确具有超说明书用药处方权与审核权的人员范围。 制药企业与医疗机构两方面制订超说明书用药规范。 相关专业学术组织应积极制定权威的药物治疗信息
手册，提供判断超说明书用药合理性的技术支持。
超适应症用药
用于治疗糖尿病的二甲双胍目前用于治疗多囊卵巢 综合征；
用于治疗哮喘的沙丁胺醇由于可以缓解子宫平滑肌 的收缩，可用于治疗习惯性流产。
阿司匹林由于有促进子宫内膜血液循环的作用，可 用于治疗不孕症等。
米索前列醇从治疗消化性溃疡到药物流产和引产， 它在妇科领域逐渐扩展适应证。
超剂量用药
临床用药超说明书最多的是涉及特殊人群用药， 老人、儿童和孕妇。
超禁忌证用药
硫酸沙丁胺醇的临床适应证有预防妊娠早产、先兆流产、 胎儿宫内生长迟缓等。但药品说明书禁忌：孕妇禁用；
临床经常给脑出血患者使用甘露醇降脑压，但该药说明 书的第三条禁忌证就是颅内活动性出血者禁用。
临床常常在急性心肌梗死患者后马上使用氯吡格雷。但 氯吡格雷片（波立维）说明书注意事项中提到：因缺乏 有关研究数据在伴有ST段抬高的急性心肌梗死患者心 肌梗死的最初几天不应开始氯吡格雷治疗。
临床常常纯氯化钾注射液直接泵入，速度1.5g/h，总 量高达15g以上。
超说明书用药原因
说明书滞后
临床医学实践经验和循证医学证据的增加，药品 的适应证和主治功能都会有所变化；
1988 年第42 版《美国药典》甲氨蝶呤只有恶性肿瘤和银 屑病两种适应证。临床实践发现还可以用于治疗类风湿性 关节炎，并成为其一线用药。直到1991 年第45 版《美国 药典》才增加了类风湿性关节炎这一新的适应证。
大剂量乌司他丁：6篇，101例患者，涉及烧伤、感 染性休克、体外循环、ARDS、肺脑综合征、胰腺 炎等，剂量50~120万。
ICU超剂量+改变用药方法
乳酸环丙沙星氯化钠注射液（拜耳制药）成人一 般用量为一日0.1～0.2g，每12小时静脉滴注一次， 每0.2g滴注时间至少在30分钟以上。严重感染或 铜绿假单胞菌感染可加大剂量至一日0.4g，一天 2～3次。
ICU患者用药不应受说明书的限制
河北省人民医院重症医学科 王志刚
“眼药门”事件
2010年9月初上海市第一人民医院对116名眼部黄 斑变性患者注射阿瓦斯汀治疗，其中61人出现眼 部红肿、视力模糊等局部反应症状。这就是“上 海眼药门”事件。
“眼药门”事件，让严重违法的地下倒药暗道曝 光，给脆弱的医患关系再次打击，同时也让我们 再次熟悉了一个名词——off-label use。
维生素C说明书：肌内或静脉注射，成人每次 100-250mg，每日1-3次；小儿每日100-300mg， 分次注射；必要时，成人每次2~4g，每日1~2次， 或遵医嘱。
急性重症心肌炎用量5~10g/d
改变给药方式
途径改变：如庆大霉素注射剂、糜蛋白酶针、地 塞米松针联合雾化治疗儿童咽炎、支气管炎等。
分级别知情同意
1. 当有高质量证据支持药品的超说明书用法时，遵循 治疗同意书的流程，实施一般知情同意；
2. 当无高质量证据支持时，实施书面知情同意；应当 单独评价药物潜在的利益和风险，并获得“特殊使 用”同意，即应按照研究性计划书的流程获得医院 伦理委员会的批准，同时签署书面的知情同意
3. 除上述两种情况外，当医院依法从境外引进特定药 品时，也需签署书面知情同意。
法专家共识》，成为我国第一部由专业协会发布 的超说明书用药规范。
《共识》的使用具有区域性、局限性，且使用前提 必须具备以下几个条件： （1）在影响患者生活质量或危及生命的情况下，
无合理的可替代药品； （2）用药目的不是试验研究； （3）有合理的医学实践证据； （4）经医院药管理委员会及伦理委员会批准； （5）保护患者的知情权。
超说明书定义
超说明书用药定义
199Leabharlann Baidu 年美国医院药师协会将“超说明书用药” 定义为: “适应症、给药方法或剂量在FDA 批准 的药品说明书之外的用法。
具体含义包括年龄、给药剂量、适应人群、适应 证或给药途径等与药品说明书中的用法不同的情 况，又称超范围用药、药品未注册用药。
超说明书用药类型
小结
超说明书用药现象普遍； 超说明书用药的原因多方面，主要是说明书相对滞
后，以及特殊人群的用药信息不足； ICU患者超说明书用药同样较多，原因由患者自身
特殊性所决定，所以其用药不必限制于说明书； 超说明书用药会对患者带来用药不良风险和医务人
员执业风险，多方努力避免减少或避免风险的发生。
ICU超说明书用药
ICU超禁忌症用药
吗啡禁忌症有支气管哮喘。 芬太尼禁忌症：支气管哮喘、呼吸抑制、对本
品特别敏感的病人以及重症肌无力病人禁用。 丙泊酚注意事项中提到：癫痫病人使用丙泊酚
可能有惊厥的危险。临床经常在癫痫持续状态 患者中应用。
ICU超剂量用药
大剂量氨溴索注射液：一项Meta分析纳入10篇文献， 495例患者（15 mg/kg ·d 或大于450 mg /d）；单 独搜索大剂量氨溴索注射液（相关文献3216篇）
由于ICU患者的特殊性，其用药不必 限制于说明书，尤其是对于关系到患者 生死的抗生素用药，需要做到个体化。
超说明书用药合理吗？
1964年《赫尔辛基宣言》称：当无现存有效的预防、 诊断和治疗方法治疗病人时，若医生觉得有挽救生 命、重新恢复健康或减轻痛苦的希望，那么在取得 病人知情同意的情况下医生应该不受限制地使用尚 未经证实的或是新的预防、诊断和治疗措施。
说明书内容不规范、不全面
服药时间说明不具体（如一日两或三次，未标明 是饭前还是饭后等）。
用词不严谨（如取适量涂于患处、适量、小儿酌 减、遵医嘱、尚不明确、根据病情适当加减等）
皮试方法未标注
特殊人群的药物安全性信息不足
对于孕妇、儿童、老年人等特殊人群，由于有明 确立法及规定不可在此类群体中进行新药等临床 试验观察，说明书经常注明该药物在该类人群中 的疗效和安全性信息尚未得到证实；
超说明书用药积极意义
超说明书用药的积极意义
最前沿的疗法应用于患者 满足临床罕见疾病患者的临床需求 发现药物新疗法，促进医学发展
超说明书用药风险
超说明书用药风险
患者不良风险增加 医务人员风险增加 公共医疗风险
如何规避风险？
及时更新药物应用规范
美国《Drug Information》和《Drug Evaluations》 每年更新一次，覆盖了药品在目前医疗专家中的各种用 法，包括注册之外的用法。
谢谢！
ICU患者特殊原因
理论上讲ICU患者需要用PK/PD指导抗生素用药，比如 水肿和低蛋白血症时，Vd和CL↑，需要front-loaded dosing。存在AKI或肝功障碍时MD需要减量。
尽管有这些理论性的东西存在，但是抗生素调整仍然不 准确，因为MODS患者器官功能每天都在发生变化。
行RRT治疗的患者，抗生素更是受多因素影响，包括： 净化模式和设置、蛋白结合率、药物分子量、与滤过膜 的亲和力等因素，抗生素调整更趋复杂。
超说明书用药现状
超说明书用药现状
美国2006 年一项针对160 种常见药品所开出的一亿 零五千份处方的调查显示，约21% 的处方存在超说 明书用药；
瑞典2007 年全国医疗机构儿童门诊处方记录的研究 数据显示其超说明书用药发生率为13.5%。
中国南京大学附属苏州医院药剂科对该院两个月内 9000张门诊处方调查显示超说明书用药占3.7%。