线粒体与细胞凋亡

线粒体与细胞凋亡

细胞凋亡是一种由基因控制的、细胞自主的、有序的死亡过程，与多种疾病的发生、发展均有直接或间接的关系。线粒体作为细胞内一类重要的细胞器，除了可以为生命的存在提供能量外，还参与了包括细胞凋亡在内的多种生理过程的发生。但是，对于线粒体和细胞凋亡之间的关系并不明确。因此，文章对两者之间可能存在的联系进行了总结和综述。

标签：线粒体；细胞凋亡；线粒体融合蛋白

细胞凋亡的紊乱与疾病的发生、发展有着直接或间接的关系：当细胞凋亡不足时，可能发生恶性肿瘤疾病或自身免疫性疾病等；而当凋亡过度时，则可能导致神经元退行性疾病、病毒感染等。总之，细胞凋亡的失调与疾病的发生密切相关。

1 细胞凋亡的基本概念及意义

生物体内的细胞是不可能永久性存在的，死亡是这些细胞的必然结局。然而，有些细胞的死亡是生理性的，有些则属于病理性死亡。目前，人类对细胞死亡的分类主要分为细胞凋亡与细胞坏死两种类型。近年来对细胞凋亡方面的研究越来越成为生理学、病理学等医学研究的热点。

细胞凋亡的过程大体上可以分为4个部分：凋亡信号的转导、凋亡基因的激活、凋亡的启动以及凋亡细胞的清除。如若这一系列过程中的任何一个环节出现了问题，就有可能导致疾病的发生。

2 细胞凋亡的重要相关因子

细胞凋亡的过程是多基因联合调控的过程，包括Bcl-2家族、Caspase家族、P53基因等联合发挥作用。随着医学的发展，人们对多种细胞的凋亡过程有了一定的认识：细胞的凋亡机制大致分为氧化损伤（即自由基的作用）、钙稳态失衡以及线粒体损伤三种。

许多生理性的死亡信号和病理性的细胞损伤都会产生程序性的细胞凋亡。细胞凋亡的途径主要有两条：一条是通过细胞外信号，激活细胞内的凋亡酶Caspase；另一条是通过线粒体途径释放凋亡酶激活因子从而激活Caspase。

细胞凋亡最典型的特征之一就是细胞内的特异性蛋白水解酶--胱天蛋白酶Caspase的激活。Caspase在细胞凋亡的执行中处于中心地位，其家族属于半胱天冬蛋白酶，相当于线虫中的ced-3。现有研究已经证实，细胞的凋亡过程本质上是Caspase蛋白水解酶不可逆的水解底物而进行的级联放大反应。

目前，尚未完全明确的是Caspase引起细胞凋亡的全部过程是如何发挥作用

的，但研究发现至少应包括以下三种机制：①裂解凋亡的抑制物；②破坏细胞的结构；③使调节蛋白的功能丧失。所有这些都表明，Caspase是以一种稳定、有序的方式进行细胞”破坏”活动：损伤核与DNA的结构、阻断细胞DNA复制以及修复、干扰mRNA的剪切、拆散细胞骨架、切断细胞与周围的联系、诱导细胞表达可被其他的细胞吞噬的信号，并进一步使之降解为凋亡小体[1]。

Bcl-2基因家族也是调节细胞凋亡的重要成员之一，按功能主要分为两类相反的蛋白：一类是抑凋亡的蛋白包括Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Bfl-1、Brag-1、Mcl-1和A1等；另一类是促凋亡的蛋白如Bax、Bak、Bok、Bcl-xS、Bad、Bid、Bik、Blk和Hrk等。在Bcl-2家族的调控中，促凋亡成员和抑凋亡成员的相对浓度决定细胞凋亡是否发生。

3 线粒体与细胞凋亡

越来越多的研究表明：线粒体对于细胞凋亡过程的调节起着十分重要的作用，其与细胞凋亡过程中许多重要事件的发生、发展都密切相关。

有研究表明，在细胞凋亡的过程中，线粒体膜电位的耗散出现于各类细胞的凋亡过程，一旦线粒体膜电位下降，细胞将进入不可逆的凋亡阶段。而且，线粒体通透性转换孔道--PT孔道的生成对于细胞的凋亡有着重要作用：PT孔道开放，线粒体释放凋亡诱导因子，引起细胞凋亡；PT孔道关闭，细胞凋亡受到遏制[2]。

作为调控细胞凋亡的重要成员之一，Bcl-2家族也主要在线粒体水平上起主要调节作用：Bcl-2蛋白主要分布于细胞内的核膜、内质网膜和线粒体膜上，与之相反地，在正常情况下，Bax主要定位于细胞的胞浆中；在产生凋亡信号后，Bax很快地迁移到线粒体，并呈现高分散的亚细胞定位；而Bcl-2家族蛋白成员则通过彼此间的异二聚化、磷酸化或蛋白水解等多种方式，最终定位于线粒体膜上，当其成功的定位于线粒体后，会引起线粒体膜通透性的改变，进而全面启动凋亡反应[3]。

金姝等发现肿瘤相关蛋白TAMP12定位在线粒体并且具有促进肿瘤细胞增殖、抑制细胞凋亡的作用，并与Caspase 3、Caspase 8、Caspase 9的活性有关[4]。

与此同时，线粒体还能释放一种凋亡诱导因子，该因子是一种黄素蛋白。在正常的生理状态下，凋亡诱导因子被封闭于线粒体内，当细胞凋亡发生时被转运入细胞核。重组的凋亡诱导因子能诱导细胞核中染色质凝集和DNA大规模降解。凋亡诱导因子还能诱导纯化的线粒体释放细胞色素C和Caspase-9。

同时，大量研究显示，线粒体的形态在细胞凋亡的过程中多呈现为分裂状态，并且片段化的线粒体明显增加。很多诱导线粒体分裂的因子例如Drp1、Fis1同时可以捕获细胞周期的循环，从而诱导细胞凋亡；而抑制Drp1、Fis1则可以抑制细胞凋亡；但是，如果通过外源性手段使介导线粒体融合的Mfn1、Mfn2或者Opa1过表达也可出现细胞凋亡抑制的作用。

4 Mfn2细胞凋亡

研究表明，线粒体融合蛋白2即Mfn2对线粒体融合起着重要调节作用，它可以通过线粒体凋亡途径发挥促进细胞凋亡的作用：Mfn2基因的表达产物作为内源性Ras信号通路的抑制剂可以负向调控Ras-PI3K-Akt通路，线粒体凋亡途径被激活，血管平滑肌细胞的凋亡加速进行。同时，Neuspiel等多位国内外专家发现高表达Mfn2基因的细胞发生凋亡，其促进凋亡作用有明显的时间依赖性，Bax蛋白的表达会伴随着Bcl-2蛋白的减少而增多，同时会造成Caspase-9的活化，并且在线粒体膜上Mfn2蛋白与Bax蛋白存在共定位现象，并认为这可能与该基因影响线粒体的融合作用有重要关系。

线粒体作为细胞内一类重要的细胞器除了可以为生命的存在提供能量外，还参与了包括细胞凋亡在内的多种生理过程的发生。细胞凋亡在疾病发生、发展方面所发挥的具体作用尚待我们进一步研究，对其机制的深入了解可能为我们了解疾病和诊断、治疗疾病提供新的线索和方法。

参考文献：

[1]D’Costa AM，Denning MF. Acasppase-resistant mutant ofPKC-delta protect skeratinocytes from UV-induced apoptosis[J]. Cell Death Differ，2005.

[2]Reed JC. Cancer.Priming cancer cells for death[J]. Science，2011 .

[3]金姝，王颖，张勇，等. 肿瘤抗原-线粒体蛋白12对肿瘤细胞增殖和凋亡的影响[J]. 现代免疫学，2011.

[4]GuoXM，ChenKH，GuoYH，et al. Mitofusin 2 triggers vascular smooth muscle cell apoptosis via mitochondrial death pathway[J]. Cire Res，2007.