2006年诺贝尔生理学或医学奖

2006年诺贝尔生理学或医学奖:RNA干扰

2006年10月2日，2006年度诺贝尔生理学或医学奖揭晓，授予了美国科学家安德鲁·法尔和克雷格·梅洛，以表彰他们发现了RNA干扰现象(RNA interference R NAi)。获奖的2位科学家都是年轻有为，法尔生于1959年，1983年获美国麻省理工学院生物学博士学位，现在是美国斯坦福大学遗传学和病理学教授。1960年出生的梅洛，1990年获得哈佛大学生物学博士学位，目前是美国马萨诸塞大学医学院分子医学教授。1998年，两位教授和其他科学家在《自然》杂志上共同发表论文宣布，他们发现了RNA具有可以干扰基因的机制。

诺贝尔奖评审委员会发布的公报说，法尔和梅洛获奖是因为他们“发现了控制遗传信息流动的基本机制”，这一机制为控制基因信息提供了基础性的依据。公报指出，RNAi已被广泛用作研究基因功能的一种手段，并有望在未来帮助科学家开发出治疗疾病的新疗法。那么究竟RNAi是什么呢?下面就做一简单介绍。

1、研究历史

科学家们最早在植物和脉抱菌中发现了双链RNA (double-stranded DNA, dsRNA)诱导的RNA沉默现象。1995年，在线虫中进行反义RNA(antisense RNA)阻断par-1基因表达实验时，还用正义RNA(sense RNA)做了一个对照试验，结果却观察到反义和正义RNA都阻断了该基因的表达，都具有很高的基因沉默活性。1998年，安德鲁·法尔和克雷格·梅洛通过实验阐明了这一反常现象:将反义RNA和正义RNA同时注射到秀丽隐杆线虫比单独注射反义RNA诱导基因沉默的效率高10倍。由此推断，dsRNA触发了高效的基因沉默机制并极大降低了靶mRNA水平，这一现象就是RNAi。随后，RNAi现象被广泛地发现于真菌、拟南芥、水媳、涡虫、锥虫、斑马鱼等大多数真核生物中。这种存在揭示了RNAi很可能是出现于生命进化的早期阶段。随着研究的不断深入，RNAi的机制被逐步阐明，同时作为功能基因组研究领域中的有力工具，RNAi也越来越为人们所重视。

2002年，RNAi人选美国(科学》评选的年度十大科学成就，更加令人吃惊和兴奋的是，4年以后的今天，安德鲁·法尔和克雷格·梅洛就因此获得2006年诺贝尔医学奖。从科学发现到获奖还不足10年的时间，这在诺贝尔奖历史上非常罕见。这也足见RNAi在医学领域的开创性意义和极大的应用前景。

2、RNAi现象

根据“中心法则”知道:基因所携带的遗传信息通过“转录”传递给信使RNA，再通过“翻译”合成蛋白质。如果把dsRNA导人细胞，会被一种dsRNA特异的核酸内切酶Dicer识别，切割成2123个核昔酸长的小RNA片段(small interfering RNAs,siRNAs),siRNAs又在酶的作用下被解开变成单链，并和某些蛋白形成复合物。这种复合物和那些与siRNAs互补的mRNA结合。一方面使mRNA被RNA酶裂解，另一方面以siRNAs作为引物，以mRNA为模板，在RNA合成的聚合酶作用下合成出mRNA的互补链。结果mRNA也变成了dsRNA，它在Dicer酶的作用下也被裂解成siRNAs。这些新生成的siRNAs继续上述作用。这样就形成了一种链式反应，使特定的基因表达被阻止，即基因“沉默”，产生RNAi现象。

3、RNAi的运用

人类基因组计划完成后，科学家开始对基因功能的研究，因为只有明晰具体

基因的功能才能对复杂的生命现象进行全面的解释，而基因功能的研究方法一直是研究工作的拦路虎。RNAi主要通过在转录后水平阻断基因的表达，使特定基因的RNA破坏，导致蛋白质无法合成，出现“基因沉默”。这样，通过关闭基因的表达，当某一特定基因被“沉默”后，其功能便反向的体现出来了。通过在一段时间内对一个基因RNA信号的抑制，研究者可以深人研究基因功能，进而开始描绘支配从细胞形态到信号系统的遗传网络。在发现RNAi后，极大地缩短人类对人类基因功能的认识时间。

但RNAi激起科学家们研究热情的原因不止在于研究基因的功能，而且可以利用这种技术获得使致病基因失活的新型基因药物，而基因药物一直是生物技术界追逐的金械由于RNAi是针对转录后阶段的基因沉默，相对于传统基因治疗对基因水平上的敲除，整个流程设计更简便，且作用迅速，效果明显，为基因治疗开辟了新的途径。其总体思路是通过加强关键基因的RNAi机制，控制疾病中出现异常的蛋白合成进程或外源致病核酸的复制及表达。动物实验已证明，可以通过RNAi 的方法使导致血胆固醇升高的基因“沉默”。针对一些对人类健康严重危害的核酸病毒，如SARS病毒、肝炎病毒、艾滋病病毒等，通过RNAi的方法设计核酸药物就比较方便。哈佛大学血液研究中心通过RNAi技术使细胞凋亡相关蛋白质Fas受体沉默，成功地在自身免疫性肝炎小鼠模型中预防了肝衰竭和肝纤维化。试验结果发现未接受RNAi治疗的小鼠有40%在3d内死亡，而40只接受RNAi治疗的小鼠有33只活了下来，10d后研究人员

检查这些小鼠的肝脏，发现完全正常。

正如诺贝尔奖评审委员会在评价安德鲁·法尔和克雷格·梅洛的研究成果时说:“他们的发现能解释许多令人困惑、相互矛盾的实验观察结果，并揭示了控制遗传信息流动的自然机制。这开启了一个新的研究领域。"RNAi的确有太多值得研究的领域和值得期待的发现，我们拭目以待!