药物多晶型的研究进展

药物多晶型的研究进展

摘要多晶型现象在药物中普遍存在,多晶型是影响固体药物质量和疗效的重要因素之一。在药物早期研究与开发阶段进行多晶型研究具有十分重要的意义。本

文对部分国内外药物多晶型研究相关文献进行分析、整理与归纳,并讨论了药物

多晶型的研究意义、分析技术手段和影响。

关键词多晶型；分析方法；生物利用度

The Research Advance of Drug Polymorphism

Zhang, Baojian

(School of Chemical Engineering, Tianjin University, Tianjin 300072)

Abstract: Polymorphism generally exists in drugs, which is a very important factor

for the quality and effect of drugs, so it is necessary to study polymorphism on early stage of drugs development. This article, on the basis of analysis and summary of some correlative literatures, discusses the research significance, the analysis method and the influence of drug polymorphism.

Key words: polymorphism; analysis method; bioavailability

1 药物多晶型简介

晶体是组成物质的内部质点(分子、原子或离子)在三维空间呈周期性有序

排列的固体物质，具有不同的晶态，其内部结构也有各种类型。结晶物质的内

部结构称为晶型。同质多晶的不同晶型在于其分子(原子、离子)的排列有一定

规律，形成的基础是物质微粒之间的相互作用。当满足各构型分子嵌合、堆积

所需的晶格能时，可形成不同的晶型。同一晶体有两种或两种以上晶型存在，

即单一化合物或单质结晶同时存在两种或两种以上晶体结构的不同分子排列时，这种现象称为多晶型现象【1】。

有机药物的晶体大多为分子晶体。当药物分子中存在溶剂或水分子时，该

药物存在多晶型现象的可能性就会增大，因为药物分子易与溶剂或水分子形成

氢键，药物分子与不同的溶剂分子结合，就会形成不同的晶型。不含溶剂的药

物也可能由于分子的对称排列规律不同而存在多晶型现象。

药物多晶型一般认为有4种类型：构象多晶型、构型多晶型、色多晶型、假多晶型。晶体中分子在晶格空间的排列不同形成的晶体称为构象多晶型，多数

药物的晶型均属此类；晶体中的原子在分子中的位置不同形成的晶体称为构型

多晶型；药物在不同的溶剂中结晶形成不同颜色的晶体，称为色多晶型；药物

在结晶时，溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成分子复合物，称假多

晶型，亦称溶剂加成物【2】。

2 药物多晶型研究中的分析方法【3】

2.1 振动光谱法

2.1.1 原理常用的振动光谱包括红外吸收光谱(infrared absorption spectroscopy，IR)和拉曼光谱(Raman spectroscopy)。不同晶型分子之间的某些化学键长、键角会有所不同，致使其振动一转动能级不同，从而具有不同的振动光谱。

2.1.2 应用振动光谱可以作为晶体结构确证的辅助手段，还可以用于定量研究，

其快速和在线分析功能近年来越来越受到重视。(1)结构确证。王晋等【4】的研究发现尼莫地平存在2种结构不同的晶型，其红外光谱具有明显区别。(2)定量研究。张亚军等【5】用衰减全反射傅立叶变换红外光谱法定量分析了西咪替丁A晶

型的含量。该方法选择铁氰化钾为内标物，1203cm-1特征峰为定量吸收峰，操

作简单、快速、专属性高。

2.2 X—射线衍射法

2.2.1 原理 X一射线衍射法分为单晶X一射线分析(single crystal x—ray diffraction，SCXRD)和粉末X一射线分析(powder X—ray diffraction，PXRD)。其原理是当单

色X射线照射样品时，由不同晶面(hkl)产生的衍射线在全空间构成一幅衍射图谱，采用晶面间距d hkl (Å)或掠射角θ ( °)及衍射峰强度来定量表示衍射图谱。

不同的化合物或同一化合物的不同晶型均具有特征的衍射图谱【6】。加有升温附

件的变温粉末衍射仪(variable temperature powder X—ray diffraction，VT—PXRD)可以很方便地研究温度变化对晶型的影响。

2.2.2 应用 SCXRD主要用于多晶型的结构确证，是国际上公认确证多晶型结构

的最可靠的方法。只要获得适合x一射线衍射实验使用的最小尺度在0.1～0.01 mm的一颗单晶体，就可以进行单晶测试，独立完成所需化合物的全部结构测定工作而一般不再需要借助其他谱学(NMR、MS等)信息【7】。PXRD常用于多晶型的结构确证、热力学稳定性以及其他定性定量研究。PXRD不必制备单晶，而

且快速、方便、样品可回收，是研究药物多晶型最常用的方法之一。（1）结构确证。随着计算机技术的发展，利用相关软件和PXRD数据可以准确推算出药

物的晶胞参数而不必制备单晶。(2)热力学稳定性研究。Goeff 等【8】利用VT—PXRD技术发现磺胺甲基嘧啶晶型多晶型Ⅱ在从25 ℃升到200 ℃时其PXRD图谱由Ⅱ型的特征谱线转变为I型的特征谱线，而温度降回25 ℃后，图谱仍然是I型的特征谱线，这为确定稳定型和亚稳型晶型，研究2个晶型的转变类型(可逆变型和不可逆变型)以及转化速率提供了重要的证据。(3)定性研究。当样品有标准图谱时，就可以将实测的图谱和标准图谱对比，以确定样品的晶型；当样品为创新药物缺乏标准图谱时，就需要利用单晶衍射数据模拟出理论粉末衍射图，然后再与实测的粉末衍射图谱进行比对，以确定样品晶型的唯一性。(4)定量研究。用PXRD图谱中某些特定峰的峰面积和峰高可以进行定量分析。

2.3 显微镜法

2.3.1 原理热台显微镜是在一般光学显微镜的基础上加装了热台。偏光显微镜除含有一般光学显微镜的结构外，还装2个偏光零件(起偏镜和分析镜)。其通过测定样品有无晶体的双折射(birefringence)来分辨药物晶体和非晶体结构。扫描隧道显微镜(STM)基本原理利用是量子隧道效应观察物质表面上的单个原子及其

排列状态从而直接观测晶体和原子结构、晶面缺陷等，但目前未见其在多晶型方面的报道。扫描电镜(SEM)不同于STM，是电子显微镜的一种，利用电子枪