局部麻醉药的研究
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
局麻药神经毒性的研究进展
• • • • •
局麻药简介 局麻药的分类和构效关系 局麻药的作用机制 局麻药神经毒性的影响因素 展望
•
局部麻醉药是一类能在用药局部可逆性 地阻断感觉神经冲动发生与传递的药品， 简称局麻药.在保持清醒的情况下，可逆地 引起局部组织痛觉消失.一般的局麻药的作 用局限于给药部位并随药物从给药部位扩 散而迅速消失.局部麻醉药主要包括酯类和 酰胺类.其中酯类麻醉药主要有普鲁卡因和 丁卡因等，酰胺类主要包括利多卡因和布 比卡因等.
展望
神经阻滞麻醉是临床最常用的麻醉方式之一，局 麻药的安全性十分重要。目前研究多集中于局麻药脂 质体包裹剂型、纳米缓释剂型、PLGA 缓释剂型等新 剂型的研发，以及寻找更为安全有效的辅助用药，以 达到延长局麻药作用时效、完善阻滞效果、增加用药 安全性等目的。有研究已初步证实联合应用新型 α2 受体激动剂右美托咪啶可减少局麻药用量、增强局麻 药的阻滞时效，且不增加神经毒性的发生率，另有研 究也表明可降解的生物载体能够安全有效地运用于临 床。
4、局麻药的作用时间
• 随着人们对无痛要求的逐步提高，经硬膜 外病人自控镇痛(Patient epidural controlled analgesia.PECຫໍສະໝຸດ Baidu)已经成为分娩镇痛和术后镇 痛的主要方式之一，取得良好的镇痛效果，减 少术后并发症，缩短住院时间。但随着椎管内 应用局麻药时间的延长，由此引起的神经功能 障碍也成为局麻药安全性考量的一个重要因素。
• Zaric等在2009年发表的荟萃分析中， 对 16 个试验进行分析，在接受椎管内 麻醉的 1467个患者中，共有125例出现 了TNS症状。使用利多卡因做脊髓麻醉 的确会增加发生TNS的危险，但无证据 指出这种疼痛与任何神经病变有关，而 且这种神经症状会在术后5d内自动消失。
局麻药神经毒性的影响因素
• 自 1958 年GOLDman报道了第一例应用利多 卡因引起的罕见毒性反应以来，局麻药潜在的 神经毒性引起麻醉医师广泛关注。短暂性神经 功能障(Transient neurologic symptoms,TNS) 被认为是椎管内麻醉后最常 见的神经并发症。TNS出现在椎管内麻醉作 用消失、神经功能完全恢复后的数小时至 24h 内，临床症状表现为臀部疼痛并且向双下肢放 射，疼痛的程度由轻度到重度不等，通常在 5d 内自然消失。
分类和构效关系
芳香基团
中间链
氨 基 团
亲脂疏水的 主要结构 与麻醉药的 脂溶性相关
由酯键或酰胺键组成， 决定局麻药的分类.代谢途径 并影响作用强度 一定范围内链长者麻醉强度增加
决定局麻药的 亲水疏脂性， 影响药物分子 的解离度
分类与构效关系
依中间键不同，局麻药可分为两大类 酯类：普鲁卡因 氯普鲁卡因 丁卡因 酰胺类：利多卡因 布比卡因 罗哌卡因 依作用实效不同，局麻药可分为三大类 短效：普鲁卡因 氯普鲁卡因 中效： 利多卡因 长效： 丁卡因 布比卡因 罗哌卡因
5、局麻药的比重
• 施行椎管内麻醉时为了强调控制麻醉平面 或者有意将麻醉效果控制在某一部位时，麻醉 医师常在局麻药中加入葡萄糖以增加药物比重。 理论上认为，高浓度的葡萄糖本身具有神经毒 性作用。Hashimoto等通过动物实验证实， 10%葡萄糖本身并不具有神经毒性，组织学发 生的轻微改变也仅局限于微导管置入部位，可 能与操作损伤有关。但与利多卡因联合使用时， 则可能加重利多卡因诱导的神经毒性。
2、局麻药的剂量
• 局麻药超极量使用被公认是发生毒性反应的一个重 要原因，但即使在临床使用剂量范围内，仍可观察到 神经功能障碍的发生。Zhong等通过放置鞘内导管， 每间隔90min 对各实验组大鼠进行一次不同剂量罗哌 卡因的追加给药.在连续给药48h 后，观察到在临床使 用剂量范围内罗哌卡因即可引起显著的神经损伤，表 现为脊神经膜磷脂和轴突的空泡化改变，神经细胞凋 亡集中于后根及邻近白质，故认为即使是目前被认为 安全性最高的罗哌卡因也存在剂量依赖性的神经毒性。
自 1860 年第一个局部麻醉药可卡因从古 柯叶中成功提取，并在1884年首次成功应用 于眼科手术的表面麻醉。期间，氯普鲁卡因、 丁卡因、利多卡因、布比可以、罗哌卡因以及 左旋布比卡因等一系列毒性更低，治疗指数更 高的局麻药相继发明，并获得良好的临床效果， 但同时也有越来越多的患者因使用局麻药而出 现神经并发症的报道。
3、局麻药的浓度和容量
• 椎管内使用局麻药的浓度和容量是影响麻醉效果和 麻醉平面重要因素，但使用高浓度局麻药时所引起的 神经功能障碍是一个不容忽视的问题。Takemani 等 在大鼠椎管内注射不同浓度的普鲁卡因、布比卡因、 左旋布比卡因和罗哌卡因，结合行为学和形态学的观 察，证实了四种药物高浓度时均具有神经毒性，且以 布比卡因组为著。随后，他们以相同的药物浓度观察 不同容量对神经细胞的毒性作用，发现0.24ug/L普鲁 卡因即可对脊神经后根产生毒性作用，当容量增大到 0.48ug/L时，脊神经后根和后柱都出现严重的神经损 伤，损伤程度较左旋布比卡因组严重，而罗哌卡因组 最轻。
局麻药的作用机制
局麻药能阻止产生动作电位所必需的钠
离子内流，因而引起局部麻醉作用。关于局
麻药如何阻止钠离子内流的学说较多。目前公 认的是受体学说：局麻药通过对细胞膜电压门 控钠离子通道的直接作用，从而抑制钠内流， 阻断动作电位的产生。
•
局麻药的亲脂性芳环部分保证药物分子具有相当 的脂溶性。局麻药作用于神经末梢或神经干，不需要 通过血脑屏障，因此对脂溶性的要求与全身麻醉药不 同。局麻药作用于神经细胞膜上Na﹢通道内口，必须 要有一定的脂溶性才能穿透神经细胞膜到达作用部位。 而为了保持较高的局部浓度，维持相当长的作用时间， 药物的脂溶性又不能太大，否则将易于穿透血管壁， 被血流带走，使局部浓度很快降低。亲水性胺基部分 通常为叔胺结构，既保证药物分子具有一定水溶性以 利转运，也提供了与Na﹢通道受点部位结合的结构基 础。因此，局麻药的亲脂性部分和亲水性部分必须保 持适当的平衡。
• 1、 局麻药的化学结构和种类：局麻药根据其 中间链的化学结构可分为酯类和酰胺类，其亲 脂性的结构不仅决定了局麻药对神经细胞具有 毒性，而且在体外培养的非神经细胞如人类T淋巴瘤细胞中也观察到了毒性作用。 Werdehausen等对八种不同的局麻药( 包括 2 种酯类和 6 种酰胺类) 的细胞毒性进行观察， 发现所有局麻药均存在毒性作用，低浓度时可 引起细胞凋亡，而高浓度时以细胞坏死为主要 表现。
6、辅助药物的应用
• 为延长局麻药的作用时间，增强其阻滞效果，同时 减少局麻药的大量应用由此带来的不良反应，麻醉医 师常联合应用如肾上腺素、吗啡、芬太尼、舒芬太尼、 可乐定、氯胺酮、咪唑安定等药物，这些药物是否本 身具有神经毒性作用呢? 大量研究证实，舒芬太尼、 可乐定本身虽存在潜在轻微的毒性作用，但并不增加 神经细胞凋亡的发生。高浓度吗啡可活化神经胶质细 胞，其对神经损伤可能具有一定保护作用。而利多卡 因联合氯胺酮和咪唑安定则可能通过线粒体介导的内 源性凋亡通路诱导神经细胞凋亡。肾上腺素可收缩给 药部位血管，达到延长局麻药作用时间的作用，但却 容易造成脊髓缺血，且局麻药长时间作用于局部，从 而加剧神经毒性的发生。研究证实椎管内单独应用肾 上腺素并不引起神经毒性，但与局麻药合用，则可增 强局麻药诱导的神经毒性，表现为脑脊液中谷氨酸的 持续增加，神经元空泡化改变。
• • • • •
局麻药简介 局麻药的分类和构效关系 局麻药的作用机制 局麻药神经毒性的影响因素 展望
•
局部麻醉药是一类能在用药局部可逆性 地阻断感觉神经冲动发生与传递的药品， 简称局麻药.在保持清醒的情况下，可逆地 引起局部组织痛觉消失.一般的局麻药的作 用局限于给药部位并随药物从给药部位扩 散而迅速消失.局部麻醉药主要包括酯类和 酰胺类.其中酯类麻醉药主要有普鲁卡因和 丁卡因等，酰胺类主要包括利多卡因和布 比卡因等.
展望
神经阻滞麻醉是临床最常用的麻醉方式之一，局 麻药的安全性十分重要。目前研究多集中于局麻药脂 质体包裹剂型、纳米缓释剂型、PLGA 缓释剂型等新 剂型的研发，以及寻找更为安全有效的辅助用药，以 达到延长局麻药作用时效、完善阻滞效果、增加用药 安全性等目的。有研究已初步证实联合应用新型 α2 受体激动剂右美托咪啶可减少局麻药用量、增强局麻 药的阻滞时效，且不增加神经毒性的发生率，另有研 究也表明可降解的生物载体能够安全有效地运用于临 床。
4、局麻药的作用时间
• 随着人们对无痛要求的逐步提高，经硬膜 外病人自控镇痛(Patient epidural controlled analgesia.PECຫໍສະໝຸດ Baidu)已经成为分娩镇痛和术后镇 痛的主要方式之一，取得良好的镇痛效果，减 少术后并发症，缩短住院时间。但随着椎管内 应用局麻药时间的延长，由此引起的神经功能 障碍也成为局麻药安全性考量的一个重要因素。
• Zaric等在2009年发表的荟萃分析中， 对 16 个试验进行分析，在接受椎管内 麻醉的 1467个患者中，共有125例出现 了TNS症状。使用利多卡因做脊髓麻醉 的确会增加发生TNS的危险，但无证据 指出这种疼痛与任何神经病变有关，而 且这种神经症状会在术后5d内自动消失。
局麻药神经毒性的影响因素
• 自 1958 年GOLDman报道了第一例应用利多 卡因引起的罕见毒性反应以来，局麻药潜在的 神经毒性引起麻醉医师广泛关注。短暂性神经 功能障(Transient neurologic symptoms,TNS) 被认为是椎管内麻醉后最常 见的神经并发症。TNS出现在椎管内麻醉作 用消失、神经功能完全恢复后的数小时至 24h 内，临床症状表现为臀部疼痛并且向双下肢放 射，疼痛的程度由轻度到重度不等，通常在 5d 内自然消失。
分类和构效关系
芳香基团
中间链
氨 基 团
亲脂疏水的 主要结构 与麻醉药的 脂溶性相关
由酯键或酰胺键组成， 决定局麻药的分类.代谢途径 并影响作用强度 一定范围内链长者麻醉强度增加
决定局麻药的 亲水疏脂性， 影响药物分子 的解离度
分类与构效关系
依中间键不同，局麻药可分为两大类 酯类：普鲁卡因 氯普鲁卡因 丁卡因 酰胺类：利多卡因 布比卡因 罗哌卡因 依作用实效不同，局麻药可分为三大类 短效：普鲁卡因 氯普鲁卡因 中效： 利多卡因 长效： 丁卡因 布比卡因 罗哌卡因
5、局麻药的比重
• 施行椎管内麻醉时为了强调控制麻醉平面 或者有意将麻醉效果控制在某一部位时，麻醉 医师常在局麻药中加入葡萄糖以增加药物比重。 理论上认为，高浓度的葡萄糖本身具有神经毒 性作用。Hashimoto等通过动物实验证实， 10%葡萄糖本身并不具有神经毒性，组织学发 生的轻微改变也仅局限于微导管置入部位，可 能与操作损伤有关。但与利多卡因联合使用时， 则可能加重利多卡因诱导的神经毒性。
2、局麻药的剂量
• 局麻药超极量使用被公认是发生毒性反应的一个重 要原因，但即使在临床使用剂量范围内，仍可观察到 神经功能障碍的发生。Zhong等通过放置鞘内导管， 每间隔90min 对各实验组大鼠进行一次不同剂量罗哌 卡因的追加给药.在连续给药48h 后，观察到在临床使 用剂量范围内罗哌卡因即可引起显著的神经损伤，表 现为脊神经膜磷脂和轴突的空泡化改变，神经细胞凋 亡集中于后根及邻近白质，故认为即使是目前被认为 安全性最高的罗哌卡因也存在剂量依赖性的神经毒性。
自 1860 年第一个局部麻醉药可卡因从古 柯叶中成功提取，并在1884年首次成功应用 于眼科手术的表面麻醉。期间，氯普鲁卡因、 丁卡因、利多卡因、布比可以、罗哌卡因以及 左旋布比卡因等一系列毒性更低，治疗指数更 高的局麻药相继发明，并获得良好的临床效果， 但同时也有越来越多的患者因使用局麻药而出 现神经并发症的报道。
3、局麻药的浓度和容量
• 椎管内使用局麻药的浓度和容量是影响麻醉效果和 麻醉平面重要因素，但使用高浓度局麻药时所引起的 神经功能障碍是一个不容忽视的问题。Takemani 等 在大鼠椎管内注射不同浓度的普鲁卡因、布比卡因、 左旋布比卡因和罗哌卡因，结合行为学和形态学的观 察，证实了四种药物高浓度时均具有神经毒性，且以 布比卡因组为著。随后，他们以相同的药物浓度观察 不同容量对神经细胞的毒性作用，发现0.24ug/L普鲁 卡因即可对脊神经后根产生毒性作用，当容量增大到 0.48ug/L时，脊神经后根和后柱都出现严重的神经损 伤，损伤程度较左旋布比卡因组严重，而罗哌卡因组 最轻。
局麻药的作用机制
局麻药能阻止产生动作电位所必需的钠
离子内流，因而引起局部麻醉作用。关于局
麻药如何阻止钠离子内流的学说较多。目前公 认的是受体学说：局麻药通过对细胞膜电压门 控钠离子通道的直接作用，从而抑制钠内流， 阻断动作电位的产生。
•
局麻药的亲脂性芳环部分保证药物分子具有相当 的脂溶性。局麻药作用于神经末梢或神经干，不需要 通过血脑屏障，因此对脂溶性的要求与全身麻醉药不 同。局麻药作用于神经细胞膜上Na﹢通道内口，必须 要有一定的脂溶性才能穿透神经细胞膜到达作用部位。 而为了保持较高的局部浓度，维持相当长的作用时间， 药物的脂溶性又不能太大，否则将易于穿透血管壁， 被血流带走，使局部浓度很快降低。亲水性胺基部分 通常为叔胺结构，既保证药物分子具有一定水溶性以 利转运，也提供了与Na﹢通道受点部位结合的结构基 础。因此，局麻药的亲脂性部分和亲水性部分必须保 持适当的平衡。
• 1、 局麻药的化学结构和种类：局麻药根据其 中间链的化学结构可分为酯类和酰胺类，其亲 脂性的结构不仅决定了局麻药对神经细胞具有 毒性，而且在体外培养的非神经细胞如人类T淋巴瘤细胞中也观察到了毒性作用。 Werdehausen等对八种不同的局麻药( 包括 2 种酯类和 6 种酰胺类) 的细胞毒性进行观察， 发现所有局麻药均存在毒性作用，低浓度时可 引起细胞凋亡，而高浓度时以细胞坏死为主要 表现。
6、辅助药物的应用
• 为延长局麻药的作用时间，增强其阻滞效果，同时 减少局麻药的大量应用由此带来的不良反应，麻醉医 师常联合应用如肾上腺素、吗啡、芬太尼、舒芬太尼、 可乐定、氯胺酮、咪唑安定等药物，这些药物是否本 身具有神经毒性作用呢? 大量研究证实，舒芬太尼、 可乐定本身虽存在潜在轻微的毒性作用，但并不增加 神经细胞凋亡的发生。高浓度吗啡可活化神经胶质细 胞，其对神经损伤可能具有一定保护作用。而利多卡 因联合氯胺酮和咪唑安定则可能通过线粒体介导的内 源性凋亡通路诱导神经细胞凋亡。肾上腺素可收缩给 药部位血管，达到延长局麻药作用时间的作用，但却 容易造成脊髓缺血，且局麻药长时间作用于局部，从 而加剧神经毒性的发生。研究证实椎管内单独应用肾 上腺素并不引起神经毒性，但与局麻药合用，则可增 强局麻药诱导的神经毒性，表现为脑脊液中谷氨酸的 持续增加，神经元空泡化改变。