中药毒性物质基础研究进展

皂苷类毒性作用研究
柴胡皂苷：柴胡皂苷可致大鼠明显的肝毒性损伤，既可致 肝功指标的改变，又可致肝细胞器质性病变，其导致大鼠 肝毒性损伤途径与氧化损伤机制密切相关。柴胡皂苷d对人 肝细胞L-O2具有较强的体外肝毒性，其机制可能是诱导细 胞膜通透性增加从而导致细胞损伤或坏死，而不是诱导细 胞凋亡。
三七总皂苷：有研究发现，三七总皂苷可剂量和时间依赖 性地引起肝灌流液中谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（ AST） 及乳酸脱氢酶 (LDH) 活性增加，其中，5. 0 g·L-1 剂量灌流组的肝脏组织中丙二醛(MDA)含量显著增加，总巯 基、蛋白巯基和超氧化物歧化酶(SOD) 活性显著下降。推 测其可通过氧化损伤引起大鼠肝脏损伤。
红茴香等。
不少萜类化合物对肝脏有明显毒副作用,但肝损伤机制还不 甚明了。
萜类与挥发油类毒性作用研究
艾叶中挥发油可引起肝细胞代谢障碍，发生中毒性肝炎， 亦可使中枢神经过度兴奋，引起惊厥。 川楝子是含萜类肝脏毒性中药中最典型的一类药物,主要活 性成分是呋喃三萜类物质川楝素,能引起急性中毒性肝炎,出 现转氨酶升高、黄疸、肝大叩肿。
黄药子二萜内酯类成分黄独素 B( 150 mg / kg) 单次给药， 小鼠血清肝损伤指标ALT和AST均显著升高，提示黄独素 B可诱导小鼠的急性肝毒性。 倍半萜类毒素中的痉挛性神经毒素(莽草素、马桑内酯等); 具有强烈皮肤刺激作用和促癌作用的法波醇酯(巴豆醇酯， 瑞香毒素等)。
有毒重金属类
99年后,我国学者陆续报告了马兜铃类植物药所致 的各种肾病病例,并多次报告马兜铃酸对肾小管上皮
细胞毒性作用等研究结果,提出马兜铃酸可能是引起
“中草药肾病”的主要毒性物质,建议将其命名为“ 马兜铃酸肾病”。
研究意义
有些药物的毒性成分并非其有效成分，我们可以在制剂过
程中去除；有些药物的有效成分即是毒性成分，在过量使
用或滥用的情况下均会引起中毒，那么，必须明确产生毒 性作用的化学物质基础，通过控制使用剂量，炮制加工或 者配伍其他药味，最大限度的降低毒性，为合理开发和利 用有毒中药提供科学的理论依据，加快中药现代化和国际 化进程。
研究进展
马兜铃酸类 生物碱类 强心苷类 苷类 皂苷类 氰苷类 毒蛋白 萜与挥发油类 有毒重金属类 多肽类 鞣质类 强心甾体类
巴 豆： 巴豆毒 素为 一种毒 性球 蛋白 ， 含脂 肪油 ( 巴 豆 油 )40~60%。巴豆毒素对动物毒性极大，能溶解红细胞，使局 部细胞坏死、变性。巴豆油服l/4滴，即有猛烈的腹泻,服 至半滴，即产生严重口腔刺激症状及胃肠炎，内服20滴可 以致死。
萜类与挥发油类
毒性成分为萜类与内酯类的中药有:大戟、芫花、苦楝子、 黄药子、苦楝子、艾叶、薄荷、马桑、莽草子、樟树油、
生物碱类
有毒生物碱及所属中药品种
乌头碱： 川乌、草乌、附子、天雄、雪上一枝蒿等 雷公藤碱：雷公藤和昆明山海棠 番木鳖碱：马钱子 莨菪碱： 曼陀罗、洋金花、天仙子、闹羊花等 苦楝碱： 苦楝子 麻黄碱： 麻黄 吡咯里西啶生物碱：紫草、菊科、豆科、兰科 秋水仙碱：光慈菇和山慈菇等 常山乙碱：常山 长春新碱：长春花
但是近年来有关中药引起的不良反应和药源性疾病的报道日
趋增多，如日本的“小柴胡汤事件”、新加坡的“小檗碱事件” 和国际上报道的“中草药肾病”及07年出现的中药注射剂不良反
应等事件 。英国药物安全机构检测称复方芦荟胶囊汞含量超过英
国标准11.7万倍，何首乌会引发肝炎和黄疸不良反应，等等。中药 安全性问题引起了国内外医学界的广泛关注。
皂苷类毒性作用研究
木通、黄药子、商陆、土牛膝等含有皂苷,其毒性主要是对 局部有强烈刺激作用,并能抑制呼吸、损害心脏,有溶血作
用。
如商陆对交感神经有刺激作用,可引起腹痛腹泻,大剂量可 引起中枢神经系统麻痹及运动障碍。
木通皂苷水解后的长春藤皂苷元能损害肾小管，导致其上
皮细胞坏死，严重者可导致肾功能衰竭。
毒蛋白类毒性作用研究
苦楝：苦楝皮外层的栓皮毒性最大，其主要成分苦楝素为 毒性蛋白，能使大脑皮层麻痹，导致皮层下的中枢抑制解 除，出现迷走中枢神经兴奋，继而麻痹。对胃肠道、心肌 、肝肾都有不同程度的刺激性和毒性。苦楝素口服常用量 120~125mg/次，每日一次，其中毒量与常用量很接近，不 宜长期连续服用，以免蓄积中毒。
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中药毒性物质基础研究 进展
名词解析 中药毒性物质基础：
指中药中某些有毒、或者对人体产生刺激性的 化学成分的总称。这些化学成分可能是中药中的 原型成分，也可能是炮制过程中产生的新成分， 还有可能是进入体内经过代谢形成的原药物中没 有的毒性成分。
背景简介
研究背景
世界上约有65% -80%的人服用草药，中草药的发展和广泛应 用，为人类防病和治病发挥了极大的作用。中草药一向被认为具 有毒副作用少、使用安全的特点。
马兜铃酸临床研究
北京大学第一医院、北京协和医院等四家单位回顾性总结 、分析了1997~2001年共51例服用关木通导致肾损害病人， 发现此类疾病病变特点为肾小管严重坏死脱落以至出现裸 基底膜，其特征性变化是在慢性病变的早期即出现显著的 肾间质纤维化。即使在已停用致病药物一段时间以后，病 变仍可能从局灶或广泛肾小管变性、细胞坏死和崩解，逐 步进展为局灶或弥漫性肾小管萎缩和肾间质纤维化。
皂苷类
根据碳骨架的不同可分为三萜皂苷和甾体皂苷。 三萜皂苷：主要存在于五加科、豆科、远志科和葫芦科。 甾体皂苷： 主要存在于薯蓣科、百合科和玄参科。 含皂苷类的有毒中药包括： 柴胡、商陆、三七、木鳌子、白头翁、川楝、皂荚、黄药 子、木通、土牛膝等。 皂苷类成分的毒性主要集中发生于胃肠道系统、肝脏、肾 脏和生殖系统。
中草药肾病
90年代初比利时出现因服用含中药广防己的减肥药
导致肾功能衰竭的报道，并称此种病为“中草药肾 病”。96年以来，世界多个国家和地区也先后报告 了不少类似病例。后经调查证实，原减肥药处方中 的汉防己被错用成完全不同植物属种的广防己。目 前已公认广防己含有的马兜铃酸是导致肾损害的物 质。
马兜铃酸肾病
强心苷毒性作用研究
强心苷分子中有一个 C17位被不饱和内酯环取代的甾体母 核。其主要作用是延长传导时间，兴奋心肌，增加心肌输 出量。 许多植物所含强心苷中的对心脏有显著作用的甾体苷类， 能使心肌收缩增强，心率减慢。其共同特点是小剂量有强 心作用，较大剂量或长时间应用可致心脏发生收缩性停止 而导致死亡。 其临床表现缺乏特异性，具体表现为胃肠道反应恶心、呕 吐、心律失常、心肌损害，神经及精神症状，尿少、视觉 异常等，最终因心律失常而死亡。
毒蛋白类
毒性成分为毒性蛋白的中药有: 苦楝子、苍耳子、相思子 、巴豆、白扁豆、相思豆、蓖麻子、蕲蛇、全蝎、蜈蚣等
这类植物性蛋白均为细胞原浆毒，通过抑制细胞内蛋白质 等生物大分子合成而杀死细胞，毒性影响到各个系统（中 枢神经系统、心血管系统、消化系统等），对肝肾毒性较 大。中毒症状亦相似，能引起突发性肝昏迷而迅速死亡， 愈后容易留下肝肿大的后遗症；可使毛细血管扩张，血管 渗透性增加，引起广泛性出血，急性中毒最终死于呼吸衰 竭。
生物碱毒性作用研究
乌头碱：可使中枢神经和周围神经先兴奋后抑制，直至麻痹， 最终导致心律失常。 雷公藤碱：可引起视丘、中脑、延脑、脊髓的病理改变使肝脏 、肾脏、心脏出血与坏死。 番Baidu Nhomakorabea鳖碱：对中枢神经有极强的兴奋作用，中毒量则抑制呼吸 中枢。 莨菪碱、东莨菪碱：对周围神经的作用为阻断 M-胆碱反应系 统，对抗乙酰胆碱对其所产生的毒蕈碱样作用，抑制或麻痹迷 走神经等副交感神经。 麻黄碱：对大脑皮质及皮质下各中枢有兴奋作用，大剂量时可 以引起心脏的抑制。
生物碱毒性作用研究
吡咯里西啶生物碱：目前从6000多种植物中分离发现了660 多种吡咯里西啶生物碱及其氮氧化衍生物，其中一半以上 为有毒生物碱。吡咯里西啶生物碱作用的直接靶器官为肝 脏，在体内通过代谢活化而致毒，可引起肝细胞出血性坏 死、肝巨红细胞症及静脉闭塞症等,所以又称为肝毒吡咯里 西啶生物碱。此外，还会引起肺脏、肾脏、神经和胚胎毒 性，致突变和致癌等。 秋水仙碱：在体内化合成氧化二秋水仙碱，对消化道、泌 尿系统可产生严重的刺激症状，抑制神经系统，使中枢麻 痹，降低体温，抑制呼吸中枢，引起呼吸活动障碍。
等有关。
氰苷类
毒性成分为氰苷的中药： 白果、苦杏仁、桃仁、郁李仁、枇杷仁、火麻仁、樱桃仁 、木薯等。 氰甙，可水解成氰离子及氢氰酸，其中氢氰酸有剧毒，是 一种强烈的细胞毒物质，少量的有显著治疗作用，而较大 量的氢氰酸对延续脊髓生命中枢有先兴奋后麻痹，且抑制 体内酶的活性，阻碍新陈代谢，引起组织窒息而中毒，甚 至引起死亡，人的致死量约为 0.05g。
皂苷类毒性作用研究
有人考察了来源于百合科植物的29种 C-27 甾体皂苷对人 类精子的抑制作用，并对其构效关系进行了分析。结果发 现其中 12 种皂苷具有抑精作用。
某些三萜皂苷类成分的长期使用会影响雄性生殖系统和胚 胎发育，如损伤睾丸、直接杀灭精子等，其机制可能与增
强细胞膜脂质过氧化、破坏精子顶囊和细胞膜结构及功能
苍耳子：苍耳子油毒蛋白常常损害肝、心、肾等内脏实质 细胞，出现肝坏死，黄疽，心律不齐，蛋白尿。用量过大 (30g以上)或误食苍耳子10枚以上可致中毒。
毒蛋白类毒性作用研究
蓖麻子：蓖麻毒素即蓖麻毒蛋白，毒性很强，易伤害肝肾 等实质细胞，发生浊肿、出血、坏死、碳水化合物代谢紊 乱等。蓖麻毒蛋白较砒霜的毒性还大,7mg即可使成人死亡 。4~7岁小儿服蓖麻子2~7粒可引起中毒、致死,成人20粒可 致死。其中毒常有较长一段潜伏期,大多发生在口服l~3日 。
重金属中对人体毒害最大的有: 铅、汞、砷、镉等。这些重 金属在水中不能被分解，人饮用后毒性放大，与水中的其
他毒素结合生成毒性更大的有机物。
含有这类有毒重金属的中药有砒霜、朱砂、水银、轻粉、
雄黄、密陀僧、广丹、铅粉等。
有毒重金属类毒性作用研究
长春新碱：在3μ g·mL-1浓度下,可造成坐骨神经干的兴奋 阈值显著升高,同时传导信号的峰值也有显著下降, 可造成 神经干损伤,使下肢无力或无法控制。
强心苷类
强心苷类在夹竹桃科、百合科、萝藦科、十字花科、桑科 、卫矛科植物中较普遍。 常见的含强心苷的中药有罗布麻、羊角拗、铃兰、冰凉花 、万年青、见血封喉、夹竹桃、北五加皮、杠柳、蟾酥、 玉竹、白屈菜、葶苈子等。
日本的“小柴胡汤事件”
20世纪70年代初期，日本的津村顺天堂制成了小柴胡汤颗粒制
剂，同时有地滋教授发表了“津村小柴胡汤颗粒对慢性肝炎有治疗 效果”的报告，刹时间在日本引起不同凡响。小柴胡汤成了畅销药，
舆论认为日本汉方走向现代化。
但自20世纪90年代初起不断爆出小柴胡汤有副作用的新闻，1991 年4月日本厚生省向医师、药剂师下达了要注意小柴胡汤导致间质 性肺炎的通告。1994年1月～1999年12月报道了因小柴胡汤颗粒的 副作用发生了188例间质性肺炎，其中22人死亡。
马兜铃酸临床研究
大量的临床研究分析证实，马兜铃酸肾病是特有的一类主 要表现为肾小管间质损害的肾病。 中日友好医院对1998年以来3年收治的58例马兜铃酸肾病病 人进行临床病理分析,结果表明其中的47例慢性马兜铃酸肾 病病人多在较长时间小量间断服药后发生。病因明确,病理 以寡细胞性肾间质纤维化、临床以慢性进行性肾衰竭为主 要表现。
马兜铃酸类
马兜铃酸是硝基菲羧酸，具有很强的生理作用，含马兜铃 酸的中药材可引起肾损害。 据有关报告，马兜铃属植物有350多种，我国主要有关木通 、广防己、汉中防己、马兜铃、天仙藤、青木香、寻骨风 、朱砂莲、威灵仙、大风藤及细辛等；德国的铁线莲状马 兜铃、美洲的蛇根马兜铃、印度的马兜铃等也属于该类植 物。含有马兜铃酸的植物还有细辛属的细辛、杜衡；木通 属的木通；铁线莲属的川木通、威灵仙；风龙属的北豆根 ；云木香属的木香。