盐酸度洛西丁的合成工艺改进

盐酸度洛西汀的合成工艺改进1
刘敏，章文军，赵姣
河北工业大学化工学院，天津 (300130)
Email: liumin_240@
摘要：目的本文针对药物盐酸度洛西汀的合成工艺，提出了改进的措施，确立了最佳反应条件，合成了盐酸度洛西汀。

方法以2-乙酰噻吩、二甲胺盐酸盐和多聚甲醛为起始原料，经Mannnich反应、还原、拆分、拆分、醚化、脱甲基、成盐等反应制得盐酸度洛西汀。

对拆分后剩余液中的R构型的N,N-二甲基-3-羟基-（2-噻吩基）-丙胺进行了消旋再拆分，这是主要进行的工艺改进，很适合工业上的再利用理念。

另外更换了部分反应试剂，使得反应收率进一步提高。

结果所得目标化合物的结构经质谱、核磁共振氢谱以及红外光谱确证,
总收率由文献报道的21%提高到32%。

结论该工艺可降低成本，操作简化，收率高，适合工业化生产。

关键词：盐酸度洛西汀；合成；消旋再拆分；收率
0. 引言
盐酸度洛西汀，化学名为 (S)- N- 甲基- 3- (1-萘氧基)- 3-(2- 噻吩基)- 1- 丙胺盐酸盐，是一种对 5- 羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药，它由美国Eli Lilly制药公司开发，商品名为 Cymbalta。

2002 年 9 月经美国 FDA 批准治疗重型抑郁症,临床上用其盐酸盐。

2004 年 9 月，美国 FDA 批准了补充适用证，用于治疗糖尿病性外因神经疼痛[1]。

文献报道了以不同的化合物为起始原料，或选择不同的拆分试剂及脱甲基步序制备盐酸度洛西汀，有多种合成路线，我们选择了以2-乙酰噻吩为起始原料的路线为基本路线，对其进行改进，尤其是在制备(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺时我们采用了以甲苯为拆分溶剂，并对拆分后剩余的化合物(R)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺进行了消旋再拆分工艺使得产率大大的提高。

由于本步的产率提高使得整个路线的产率由文献的21%提高到32％。

合成路线如下：
S
O
3
)
3
)2
3
)2
1-氟萘
3
)2
3
HCl
3
1
5
4
3
(S)-3
2
.HCl
1本课题得到河北自然科学基金(2005000007)的资助。

1. 试验部分
1.1主要仪器与试剂
XT－4型双目显微熔点仪（温度计未经校正）；Bruker AC－P 400/75型核磁共振仪（以CDCl3：为溶剂。

TMS为内标）； Thermo Finnigan LCQ Advantage 貭谱仪。

试验所用试剂均为分析纯；柱层析硅胶 100－200目。

1.2 3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐(2)的制备
将28.0g（0.22mol）2-乙酰噻吩、23.3g（0.286mol）二甲胺盐酸盐、13.2g（0.44mol）多聚甲醛和60ml的异丙醇置于250ml的三口瓶中，加入3ml的浓盐酸，加热搅拌回流6h，放入冰水中搅拌1小时，抽滤所得晶体用适量冷乙醇洗涤，滤饼干燥得到白色片状晶体46.3g,收率95.6%，mp.180~181℃(文献[4]：182~184℃)
1.3 N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(3)的制备
在250ml三口瓶中加入10g（0.0454mol）的N,N-二甲基-3-羟基-(2-噻吩基)-丙胺溶于120ml甲醇和50ml水中，冷至0℃，加入5mol/L氢氧化钠溶液调至pH11~12，加入硼氢化钠（1.75g，0.0454mol）室温搅拌过夜，TLC监测反应完全，加入15ml丙酮，搅拌半小时,减压蒸去甲醇有白色固体析出，抽滤，50℃真空干燥箱烘干，得消旋体N,N-二甲基-3-羟基-（2-噻吩基）-丙胺粗品，乙酸乙酯精制得7.3g，收率86.4%，m.p.72~73℃（文献[2]71~73℃,收率83%）
1.4 (S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺[(S)-3]的制备
在250ml三口瓶中加入N,N-二甲基-3-羟基-（2-噻吩基）-丙胺（14g，0.076mol）溶于80ml甲苯中，升温至80℃左右搅拌溶解。

慢慢滴加(S)-(+)-扁桃酸（5.2g,0.034mol）的乙醇（15ml）溶液，反应液透明，滴完后加热回流45分钟，然后冷却至室温搅拌1小时，有白色固体析出，抽滤，固体用少量乙酸乙酯洗涤，然后将乙酸乙酯减压蒸除，得到固体溶于滤液中。

将洗后的滤饼干燥得扁桃酸盐11.12g。

在滤液中加入150ml的稀盐酸（含25g浓盐酸），于室温下反应5h,然后加入25ml5mol/L的氢氧化钠溶液，搅拌后分层，用乙酸乙酯萃取水层。

减压蒸除乙酸乙酯，得到固体合并到甲苯层中。

将上述甲苯溶液搅拌加热到80℃，滴加3g(0.0196mol)（S）-扁桃酸/8ml乙醇溶液，于80℃左右搅拌45min，然后再慢慢冷却至室温搅拌1h，过滤得固体，固体用少量乙酸乙酯洗涤，烘干后得白色固体4.26g。

在滤液中加入80ml稀盐酸（含13.00g浓盐酸），室温下反应5h，然后加入12ml 5mol/L的氢氧化钠水溶液，分层，用乙酸乙酯萃取水层，除乙酸乙酯后的固体和并到甲苯层中。

然后重复处理上述甲苯溶液，得扁桃酸盐 1.86g。

将三次得到的固体共17.24g溶于一定量水中，搅拌下滴加5mol/L氢氧化钠水溶液至溶液pH值11~12，用乙酸乙脂（50ml×3）萃取有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂，剩余物干燥，得白色固体(S)-3，9.4g，含量达97.6%，收率为68%，[α]D25= -7.6。

，e.e98.6%, (文献[2]收率42.8% ，e.e95%)
1.5 (S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-2-噻吩基丙胺（4）的制备
(S)-N,N-二甲基-3-羟基-(2-噻吩基)丙胺（6g，0.032mol）溶于DMSO（30ml），慢慢分批加入60%氢化钠（1.7g，0.04mol）搅拌0.5h，加入苯甲酸钾（1.1g，7mmol），搅拌10min 后加入1-氟萘（4.4ml，0.042mol），升温至65℃左右反应6h，反应完毕后，将反应液倒入120ml冰水中，加乙酸调pH值至4~5，石油醚（30×3）洗涤，水相加入5mol/L氢氧化钠溶液调至pH11~12，用乙酸乙酯（100ml×3）萃取，有机相拥无水硫酸镁干燥，过滤，滤液家压蒸除溶剂，得红棕色油状物9.7g收率97.2%，[α]D25=+56。

(c 1.0,MeOH)。

1.6 (S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-2-噻吩基丙胺（5）的制备
9.4g(0.03mol)的(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺溶于100ml甲苯中，然后加热到55℃左右。

加入0.4g（0.003mol）而异丙基乙基胺，搅拌10 min，然后慢慢滴加入4ml 氯甲酸苯酯（0.032mol）,温度保持在55℃左右搅拌反应4.5h，TLC检测反应完毕，Rf=0.30(二氯甲烷：甲醇=12：1)然后加入200ml1%NaHCO3，搅拌10min，分层，有机相依次用0.5mol/L 盐酸（50×4），1%NaHCO3溶液（200ml），和水（200ml）洗涤，蒸除甲苯，剩余红棕色油状物，加入DMSO（100ml）,将溶液加热至65℃，滴加入10g氢氧化钠/15ml水的溶液，65℃下搅拌反应18h，将反应液倾入100ml冰水中，用冰醋酸调pH=5~5.5。

加入100ml正己烷，搅拌10min，分层。

水相加入5mol/L氢氧化钠溶液调pH值到11~12，然后用乙酸乙酯萃取（100ml×3）,有机相拥饱和氯化钠溶液洗(50ml×2)，用无水硫酸镁干燥，过滤，将草酸(3.78g,0.03mol)的甲醇(30ml)溶液在室温下加入滤液中，析出大量固体，搅拌0.5h，低温放置过夜，抽滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，真空干燥得白色固体度洛西汀草酸盐。

mp:148-151℃。

将度洛西汀草酸盐放入烧杯中加入水(50ml)乙酸乙酯(30ml)用浓氨水(约20ml)中和至固体完全溶解。

分层,乙酸乙酯萃取水层，合并酯层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物干燥，得琥珀油7.94g，收率89% 。

R(KBr)υcm-1:3318,3053,2948,2817,2767,1628,1595,1462,1398,1265,1236,1095,1065,771;
1H-NMR(CDCl
)8.35(1H,m,16-CH),7.78(1H,m,13-CH),7.50(2H,m,14-CH,15-CH),7.38(1H,
3
d,11-CH),7.26(1H,m,7-CH),7.20(1H,dd,10-CH),7.07(1H,d,5-CH),6.87(2H,m,6-CH,9-CH),5.81(1 H,m,3-CH)2.83(2H,m,2-CH2)2.48(4H,m,-CH3,-NH),2.25(2H,t,1-CH2);
EMI-MS(m/s):297.8(M+1)298.9(M+2).
1.7 (S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-2-噻吩基丙胺盐酸盐（1）的制备
将5g(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-2-噻吩基丙胺溶于80ml乙酸乙酯中，冰盐浴，温度控制在-1℃~0℃,通入HCl气体，不断有粘稠的黄棕色固体析出，至沉淀完全，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，然后加100ml丙酮回流搅拌，此时固体颗粒变为细小的白色针状结晶，过滤后干燥得3.6g产品，产率为65.4％，mp:164-165℃, [α]D25=+87。

(c 1.0,MeOH)。

2. 结论
在制备2时，该反应为典型的曼尼希反应，文献收率较高（73%）。

按照文献[4]反应溶剂为乙醇，但得到的产物曼尼希碱盐酸盐在乙醇中溶解度较大，造成一定的损失。

因此，改用异丙醇做溶剂，提高了收率。

经过大量的试验分析确定了，该步反应最佳的反应条件：2-乙酰噻吩的浓度为0.4mol/L，2-乙酰噻吩：二甲胺盐酸盐：多聚甲醛投料摩尔比为1：1.3：2，反应时间为6h，使收率提高到95.6%。

在制备3时，对溶剂进行了改进：将原来的溶剂乙醇换成了甲醇：水=12：5，可使2-
噻吩-2-二甲胺基乙酮盐酸盐全部溶解还原进行彻底产物产率提高，同时也省去了后处理中
的酸化碱化过程,使收率达到86.4%。

在拆分3时，选用甲苯为拆分溶剂，一.是因为(S)-3-扁桃酸盐在甲苯中的溶解度较低，以快速成盐析出，水解后收率达到47%。

二.是甲苯易回收价格低廉并且可作为下步醚化反应的溶剂直接使用。

并且本实验对化合物（R）-3进行了消旋再拆分，参照文献[8]的方法，在甲苯和稀盐酸混合溶液中成功将化合物（R）-3 消旋。

经消旋再拆分，总的还原拆分收率由文献[2]报道的42%提高到68%，由于本步产率的大大提高，从而大大提高了总的产率，使总产率达到32%。

参考文献
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An Improved Synthesis Method of Duloxetine Hydrochlorid
Liu Min, Zhang Wenjun, Zhao Jiao
School of Chemical Engineering, Heibei University of Technology, Tianjin (300130)
Abstract
Objective: To synthesize duloxetine hydrochloride and optimize the process, achieve optimized conditions. Methods Duloxetine hydrochloride was synthesized by steps of reaction Mannich reachtion, reduction, separation, ethrication, demethylation and salification from 2-acetylthiophene plus dimethylamine hydrochloride and paraformaldehyde. Key study focused on racemization of the intermediate (R)-(+)-N, N-dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamine. The racemic product can be reused in the synthesis of duloxetine. Moreover some reagents reported in literature were changed. Results the structure of duloxetine was elucidated by MS，1H-NMR and IR. The overall yield was 32% higther than that reported in literature21%. Conclusion The method is of low cost and of high yield, facile and suitable for industry.
Keywords: Duloxetine hydrochloride; Synthesis; Racemization of the intermediate; Yield
作者简介：
刘敏，男，生于1982年，在读硕士研究生；
章文军，男，生于1961年，教授，主要从事计算机辅助药物分子设计、药物及其中间体合成。