抗血管生成优秀课件

诱发新生血管
细胞癌变
小肿瘤
肿瘤生长
肿瘤休眠
分泌生长因子 诱发新生血管
血管
新生血管向肿瘤供养
血管
阻断血管生成
血管
癌细胞通过血管扩散
Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-6.
抗肿瘤血管生成示意图
VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路
VEGFR1
VEGFR3
VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨 噬体迁移的正调控。
促进肿瘤 的炎症
血管生成理论的进展历程
最初描述血管生成 by Dr John Hunter
里程碑的发表: Judah Folkman 提出肿瘤生 长是血管生成依赖的2
Terman分离提 纯VEGFR25
1787
1800
一些德国病理学家观察到部分 人类肿瘤高度血管化, 从而提 出新生血管可能在肿瘤进展中 重要致病作用1
1971
1983 & 1989
1990s
Dvorak.H.F及其 同事发现了 VPF/VEGF3
Ferrara.N与他的 同事确立了VEGF 的重要地位4
1.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. Kovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 1677
阿帕替尼已获CFDA批准
适用于三线或三线以上的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者
批准文号 国药准字H20140103 （规格 0. 25g） 国药准字H20140104 （规格 0.375g） 国药准字H20140105 （规格 0.425g）
http://www.sfda.gov.cn/
阿帕替尼三线治疗晚期胃癌
VEGFR2在血管生成中起首要作用
VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多 条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。
Holmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12.
胃癌中VEGFR2呈广泛高表达
主要入选标准 • 二线治疗失败 • 晚期胃癌患者
(N=273)
(n=181)
®
(n=92)
A：安慰剂 模拟片 PO QD
B：阿帕替尼 850mg PO QD
随 疾病进展 访 80%死亡 或符合终 至 事件进行
止标准 死 统计分析 亡
28天为一个周期，持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可难受 • 主要终点：总生存期（OS） • 次要终点：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、
肿瘤的脉管系统中，VEGFR-2的表达是正常情况的5倍2
Ferrara N. et al. Nat Rev Cancer. 2002 Oct;2(10):795-803.
阳性率
70%
VEGFR2高表达的患者预后不良
VEGFR-2的表达水平可以作为影响预后的一项危险因素，与患者的生存密切相关。
Ferrara N. et al. Nat Rev Cancer. 2002 Oct;2(10):795-803.
VEGF家族及其受体
VEGF-A
VEGF-R2
血管生成
Grothey A,et al. Nat Rev Clin Oncol. 2009 Sep;6(9):507-18.
百度文库
淋巴管生成
阿帕替尼对VEGFR2的高度选择性
*：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度
1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.
VEGF
可溶性VEGFR (VEGF-TRAP)
配体
内皮细胞
抑制VEGFR(2) 的小分子TKIs (e.g. Apatinib)
Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005; 438:967-974.
抑制VEGFR(2)的抗体
抗VEGF/VEGFR的主要药物概览
目录
VEGF/VEGFR2 是血管生成的关键通路
持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关
肿瘤前期
无血管期
恶性肿瘤
血管形成 开关开启
肿瘤生长
肿瘤血管化
血管 侵犯
肿瘤细胞 侵犯血管
静息 微转移
远端器官种植
明显 转移灶
继发血管形成
血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段
Clin Oncol,2001;19:1207-1225.
抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法
抗血管生成的靶向治疗策略
抗VEGF/VEGFR的靶向治疗策略：
– 减少有活性的VEGF的游离浓度 – 破坏VEGFR信号系统
抗VEGF/VEGFR的主要药物类型：
– 抗VEGF抗体 – 抗VEGFR抗体 – 可溶性VEGFR – 小分子TKIs
抗VEGF/VEGFR的主要药物类型
抑制 VEGF的抗体
VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。
VEGFR2
VEGFR2 在血管内皮激活的下游 效应包括细胞增殖，迁移，通透 性和生存，在血管发生和血管生 成中起首要作用。
Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)
抗血管生成优秀课件
血管生成是肿瘤生长的关键机制
血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一
细胞能量异常
持续的 增殖信号
逃避 生长抑制
避免 免疫摧毁
抵抗 细胞死亡
无限复制
基因组不稳 定性和突变
Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.
持续 血管生成
侵袭& 转移