苯胺类化合物生物毒性的QSAR研究

苯胺类化合物生物毒性的QSAR研究
运用常见的取代基结构参数对化合物表征，进行苯胺类化合物生物毒性的QSAR研究；利用化学计量学建模，并由所得模型结果进行了苯胺类化合物
以苯胺类化合物对小鼠的日服毒性半数致死量LD50作为生物毒性指标，提取29种苯胺类化合物的取代基结构参数及1种分子指示变量作为分子结构描述符。

利用SPSS软件建模，并由所得模型结果进行了苯胺类化合物结构与生物毒性关系的理论解释。

苯胺类化合物的结构为：
不同的苯胺类化合物具有相同的部分，也有不同的取代基结构，即不同的苯胺类化合物结构不尽一样。

常见的取代基团有-CH3，-Et，-NO2，-Cl等，这些取代基的类型、位置及数目会影响化合物的毒性。

影响化合物毒性的电子效应类型参数，包括基团电负性效应参数σx，极化效应参数σα，场效应参数σF，共轭效应参数σR，取基团立体效应参数L和疏水参数π，其值见表1。

依据表1，每种苯胺类化合物有5中不同取代位置和6种取代基结构。

苯胺类化合物的生物毒性与其结构参数有关，为了从整体上考虑对生物毒性影响，在研究中设置指示变量I。

有的变量相关性较大，这里采取加权线性组合定义新变量，可以得到下式：
σF=0.4×σF1+0.24×σF3+0.3×σF4 （1）
以筛选出的取代基结构参数π1、π2、σF1、σF3、σF4、σR2及分子指示变量I与苯胺的生物毒性数据进行多元回归建模。

取29种苯胺类化合物中的26个样品回归建模，余下的3个样品作为回归模型的独立检测集。

采用SPSS统计软件进行回归建模。

原始数据建立的QSPR模型为：
lg（1/LD50）=2.575-0.426π2-2.284σR2-1.078σF+0.218I （2）
（R=0.966，R2=0.933，SE=0.058921，F=65.115，sig=0.000，n=26）
（其中σF是按1式定义的新取代基参数）。

为了避免由于各变量的量纲不同对建立的模型影响，所以对筛选后变量进行数据标准化处理，即
XZ=■ （3）
数据标准化后，建立的QSPR模型为：
lg（1/LD50）=-0.467π2-0.556σR2-0.616σF+0.695I （4）
（R=0.966，R =0.933，SE=0.058921，F=65.115，sig=0.000，n=26）
以上模型中，R：相关系数，SE：标准误差，F：检验值，sig：检验概率，n：样本化合物数目。

QSPR模型的验证的内部检验：
R值较大，R=0.969，F 值较大（F=65.115）通过检验（sig=0.000），标准偏差较小，SE=0.058921，说明进入方程的结构参数与苯胺类化合物生物毒性显著相关，回归方程整体上有意义。

从表2可以得到，通过t检验值检验，表明回归方程的各个系数是有意义的。

从图1可以看出，苯胺类化合物生物毒性实验值和预测值基本在直线上或直线两侧附近波动，说明实验值和预测值较为接近，模型有良好的稳健性和预测性，模型的预测计算值及残差见定义均方误差函数MSE：
（5）
方差膨胀因子值越大，自变量之间存在共线性的可能越大。

一般认为，当VIF>5时，可以认为变量之间存在共线性问题。

由表3知，该模型自变量的VIF 值在1到4之间，说明自变量之间的相关性不大。

通过对苯胺类化合物生物毒性QSAR模型评价，表明所建的回归模型稳定可靠，方程的所有系数是有意义的，可用于苯胺类化合物生物毒性的预测和生物毒性理论解释。

由（2）、（4）式可以看出，生物毒性lg（1/LD50）与I 呈正相关，与π2、σR2和σF呈负相关。

如果苯胺类化合物具有较大I值，较小的π2、σR2和σF值，那么可以预测出该化合物具有较高的生物毒性。

由标准回归系数可知，除分子指示变量I（0.695）外，呈负相关的新定义的取代基结构参数σF（见1式）的标准回归系数（-0.616）最大（取绝对值），即表明它对苯胺类化合物的生物毒性影响很大。

取代基疏水参数π、场效应参数σF 和共轭效应参数σR等结构参数对应电子效应的综合影响，才产生了大小不同的生物毒性。

参考文献
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[2]戴益民，等.应用多维标度法预测硝基苯化合物的生物毒性[J].长沙理工大学学报，2008，5（1）：59-62.
[3]曹晨忠.有机化学中的取代基效应[M].北京：科学出版社，2003.。