最新多肽类药物的研究进展和发展方向主题讲座课件

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2.3 多肽抗生素
多肽抗生素是指分子量在10kDa以下，具有某种抗菌 活性的多肽类物质。特点： 以物理的方式作用于细菌细胞膜，使细胞膜穿孔，细 胞质外溢而达到杀菌的目的。膜通道的形成能力对抗 菌肽的活性起决定性作用。 只对原核生物细胞产生特异性的溶菌活性，对最低等 的真核生物及某些植物的原生质体、某些肿瘤细胞等 也有一定的杀伤力，而对人体正常的细胞无损伤作用。
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2.2.1 细胞生长因子
细胞因子是多种细胞所分泌的能调节细胞生长分化、 调节免疫功能、参与炎症发生和创伤愈合等小分子多 肽的统称。 大多数细胞因子作用于或产生于构成免疫与炎症系统 的白细胞。白细胞包括所有的有核血细胞，是免疫细 胞的基本构成。通过灭活或者破坏异源物质而发挥保 护机体的功能。某些白细胞也具有识别和破坏自身变 异细胞的能力。
在生物合成多肽方面,除了常用的发酵法、 酶解法外, 随着生物工程技术的发展, DNA 重组技术也被应用于 合成多肽。
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3.1 氨基酸的羧内酸酐法
氨基酸的羧内酸酐是氨基酸的一种衍生物,它的氨基保 护基也活化羧基。NCA法属于阴离子开环聚合机理,其 引发剂可选用多种亲核试剂或碱类。采用NCA法合成多 肽的基本反应包括:在碱性条件下, 氨基酸阴离子进攻 NCA形成较为稳定的氨基甲酸根离子,在酸化时该离子 失去二氧化碳生成二肽。生成的二肽又进攻其它的NCA, 如此反复进行下去。NCA法具有合成周期短、操作简单、 成本较低、产物分子量高等优点, 在目前多肽合成中所 占比例较大,技术也较为通用。但是, 采用NCA逐步法只 能合成短链多肽片段。
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1 多肽药物的主要功能及重要性
肽具有极强的活性和多样性。 肽在生物体内作为神经递质，传递信息。 肽在生物体内作为载体和运输工具，将人们平常所食的 营养物质输送到人体各个部位，充分发挥营养物质功能。 肽不仅能提供人体生长发育所需的营养物质，而பைடு நூலகம்具有 特殊的生物学功能，可防治血栓、高血脂、高血压，延 缓衰老，抗疲劳，提高机体免疫力，促进人体对蛋白质、 维生素、氨基酸等营养物质和钙、铁、锌、镁、铜等多 种有益的微量元素的吸收。
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3.2 液相分段合成法
液相分段合成法是多肽片段在溶液中依据其化学专一 性或化学选择性,自发连接成长肽的合成方法,其优点 是能得到长肽,但技术还不完善。常用的连接技术主要 有: 天然化学连接、化学区域选择连接、可去除辅助 基连接、光敏感辅助基连接、施陶丁格连接和正交化 学连接。
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自1953年人工合成了第一个有生物活性的多肽 催产 素以后，20世纪50年代都集中于脑垂体所分泌的各种多 肽激素的研究。 60年代，研究的重点转移到控制脑垂体激素分泌的各种 多肽激素的研究。 70年代，神经肽的研究进入高潮。生物胚层的发育渊源 关系表明，很多脑活性肽也存在于肠胃组织中，从而推 动了肠胃激素研究的进展。
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2.2 基因工程药物
激素类及神经递质类药物：人生长激素释放抑制因子， 人胰岛素，人生长激素 细胞因子类药物：人干扰素，人白细胞介素，集落刺 激因子，促红细胞生成素 酶类及凝血因子类药物：单克隆抗体、疫苗、基因治 疗药物、白介素、生长因子、内啡肽、反义药物、人 生长激素、促红细胞生成素、肿瘤坏死因子等。
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3 多肽药物的合成方法
多肽的合成主要有两条途径:化学合成和生物合成。化 学合成主要通过氨基酸缩合反应来实现。多肽的化学 合成有固相合成和液相合成之分,其主要的区别在于是 否使用固相载体。
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多肽液相合成主要有逐步合成和片段组合两种策略,逐 步合成简洁迅速,被用于各种生物活性多肽片段的合成; 片段组合法为合成含100个以上氨基酸的多肽提供了 最有前途的路线,并已成功地合成了多种有生物活性的 多肽,其最大的特点是易于纯制。
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作用特点
绝大多数细胞因子是低分子量（15～30kDa）的蛋白或 糖蛋白。
高效能作用：细胞因子可以自分泌、旁分泌、或内分泌 的方式发挥作用。一种细胞可产生多种细胞因子，不同类 型的细胞也可产生一种或几种相同的细胞因子。
多重调节作用（多效性/重叠性）：主要与调节机体的 免疫应答、造血功能和炎症反应有关，还具有其他调节功 能。与激素、神经肽、神经递质共同组成细胞间信号分子 系统。
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������ 多肽是一类在氨基酸构成及其连接方式上与蛋白 质相同, 但在某些性质方面又有别于蛋白质的物质, 如 其空间结构较简单、稳定性较高、免疫原性较低或无 免疫原性等。 所有生物细胞都能合成多肽, 同时, 也受各种多肽的调 节。多肽作为药物和健康产品开发较多, 并且已经形 成了一定的产业化规模。
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2.2.2 抗体药物
抗体是机体在抗原性物质的刺激下所产生的一种免疫 球蛋白，能与细菌、病毒或毒素等异源性物质结合而 发挥预防、治疗疾病作用。
第一代抗体药物 动物多价抗血清 第二代抗体药物 利用杂交瘤技术制备的单克隆
抗体及其衍生物 第三代抗体药物 基因工程抗体
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基因工程抗体特点
可降低甚至消除人体对抗体的排斥反应； 分子量较小，可部分降低抗体的鼠源性，更有利于 穿透血管壁，进入病灶核心部位； 可制备新型抗体； 可采用多种表达形式，大量表达抗体分子，从而降 低生产成本。
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多肽类激素是机体的特定腺体合成并释放的一种物质， 通过与远程敏感细胞内或细胞表面的受体相互作用而 使靶细胞发生变化。 主要包括垂体多肽激素、下丘脑多肽激素、甲状腺多 肽激素、胰岛多肽激素、肠胃道多肽激素和胸腺多肽 激素等。
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多肽类生化药物功能特性
调节各种各样的生理活动和生化反应； 生物活性高； 分子小，结构易于改造； 许多活性多肽都是由无活性的蛋白质前体经酶加工 剪 切转化而来
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2 多肽类药物的分类
按来源分
生化药物
来源于动植物有机体
基因工程药物 来源于基因工程菌表达生产的药物
习惯分法
多肽生化药物、细胞生长因子、抗体药物、抗菌肽、 酶类药物
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2.1 生化类药物
多肽类激素、多肽抗生素：消化道多肽、下丘脑多肽、 脑多肽、激肽等；动、植物蛋白。 酶类与辅酶类药物：蛋白水解酶类、凝血酶及抗栓酶， 辅酶Q10等。