高级别胶质瘤治疗反应评估新标准-PPT

四、缺乏对不强化部分肿瘤的评价
随着抗血管治疗经验不断增长，特别是针对血管内皮生长因子 和血管内皮生长因子受体的药物，人们已意识到到：部分患者 虽然最初出现肿瘤增强部分减少，但随后在T2和FLAIR像上病 变渐增大，常常提示肿瘤浸润，因此新评估标准将非增强肿瘤 的增大作为肿瘤进展的证据。但是，想要精确量化T2/FLAIR 像上的改变往往是困难的，必须排除放射反应、激素减量、脱 髓鞘病变、缺血性损伤、感染、癫痫、术后改变或其他治疗等 原因引起的相应信号改变。T2/FLAIR像上肿瘤浸润的征象包 括：占位效应（沟回饱满，脑室受压，胼胝体增厚），皮质浸 润及照射野以外的影像学改变。神经肿瘤治疗反应评估 （RANO）工作组认为利用现有技术寻找一个客观的指标来衡 量非增强病变的进展仍是困难的。
鉴于Macdonald标准的局限性，近年来神 经肿瘤学界对高级别胶质瘤治疗反应评价体
系的完善做出了多方努力，特别是由哈佛大
学医学院附属医院布莱根妇女医院的 PatrickY．Wen教授牵头的神经肿瘤治疗反 应评估(RANO)工作组，针对以上不足于 2010年提出了高级别胶质瘤治疗反应评估 RANO标准。经过这些年的应用得到广大同 行越来越多的认可。
不可测病灶：
不可测量强化病变界定：为一维测量的病变， 无明确边缘的病灶，或病变最大直径小于10 mm。患者若没有可测量病灶，如术后全切 的患者，不存在治疗有效，只能将病情稳定 作为最好的评判结果。因此如果以治疗有效 率作为主要研究终点，需筛选有可测量病灶 的患者入组。而如以肿瘤控制时间或生存时 间作为主要研究终点时，可测量与不可测量 病灶患者均可以入组，因为此时主要观察事 件是病情是否进展
1、完全有效：
所有可测量及不可测病灶完全消失4周以上； 没有新发病变；非强化病变稳定或改善；患 者停用激素或仅使用生理替代量；临床症状 稳定或改善。
2、部分有效：
与治疗前相比，所有强化病灶的截面积总和 至少减少50％，且需持续4周以上；不可测 量病变无进展；没有新发病变；在同一或更 低剂量激素使用下，非增强病变稳定或改善； 患者临床症状稳定或改善
基本情况：
鉴于Macdonald标准的缺陷，神经肿瘤学界在国际 上针对出高级别胶质瘤的影像学评估做出了多方努力， 从而能够对抗血管药物治疗试验给出更准确的结论。
RANO工作组包含神经肿瘤专家，神经外科专家，放 射肿瘤专家，放疗专家，神经心理学家，生活质量评 估专家等多个领域，并受到政府和企业的支持。工作 组成员还包括欧美神经肿瘤机构和脑肿瘤合作小组的 领导人物。
三、抗血管治疗引起的假性有效
抗血管靶向药物，特别是针对血管内皮生长因子 （如贝伐单抗）和血管内皮生长因子受体（如西地 尼布）药物，最早可以在用药后1-2天便引起增强 区域显著减弱，导致较高（25%-60%）的影像治 疗有效率。
令人失望的是：这些药物在复发胶质母细胞瘤中产 生的前所未有的高有效率并未使患者获得相应的生 存获益。这些明显的反应，部分源于抗血管治疗引 起的血管渗透性正常化，并不能反映真正的抗肿瘤 效果。
Macdonald标准 的局限性
Macdonald 标准从产生的时候便有不少局 限性：
难于测量形状不规则的肿瘤大小，测量者 间的差异。
缺乏对不强化部分肿瘤的评价。
缺乏对多发肿瘤的评价指南。
缺乏对伴有囊壁强化的结节性病变的测量 和手术引起的术腔壁强化。
Macdonald 标准认为，病灶强化区域增大超过25% 可以可 靠地表示肿瘤进展，进而需要改变治疗方案。
高级别胶质瘤治疗反 应评估的新标准
一、病变区域的界定：
对于具体的病变，必须包含增强区域及非 增强区域的系列评估和比较，最大截面面积 将用于病变大小的比较： 可测量强化病变界 不可测量强化病变界定 病灶数目
可测量病灶：
可测量强化病变界定：为CT或MRI上的具有 明确边界的三维增强病变，能够在层厚5 mm的两张及以上轴位片上显影，且相互垂 直的长径均大于10 mm。如果MRI扫描层 厚较厚，最小可测病灶应大于两倍的层厚。 在确定最小可测病变的大小时层间隙也需要 加以考虑。囊性肿瘤和手术腔壁的测量一般 被视为不可测量病变，除非有直径大于10 mm结节。评判时不考虑强化肿瘤的囊壁及 手术腔壁。
然而
造影剂引起的强化反应是非特异性的，只表示造影剂通过了 破坏的血脑屏障。
激素剂量、抗血管药物以及放射技术的改变均可影响增强反 应；
治疗相关炎性反应，痫痫发作，术后改变，缺血，亚急性放 射反应，放射性坏死等非肿瘤性事件亦可使得强化增加。
替莫唑胺（TMZ）同步放化疗的应用使假性进展病例的增加， 以及抗血管药物的应用。
基本情况：
低级别胶质瘤治疗反应的影像学评估标准及 以手术为基础治疗的评估标准，均将单独提 出。
RANO工作组强调：高级别胶质瘤治疗反应评估的 新标准是一个不断完善的工作。在未来几年，随着 新的体积和生理成像技术（如，灌注、渗透、扩散 成像；磁共振波谱和代谢显像）、神经心理量表和 生活质量量表的出现，RANO工作组会将这些指标 加入到评估标准。wenku.baidu.com
一、（GBM）的假性进展
为了改善这一情况，新提出的治疗反应判定标准建 议：
1、在放疗完成的12周内（该时期假性进展发 生率最高）新出现的强化灶，只有当其主体不在放 疗区域，或者病理学证实为肿瘤进展时，才可以认 定为进展。
2、对于不能鉴别是假性进展还是真实肿瘤进 展的患者，不应该纳入复发胶质瘤的试验。
三、抗血管治疗引起的假性有效
与Macdonald标准相比，新标准提出影像 学有效持续至少4个星期才可以视为真正的 有效。
四、缺乏对不强化部分肿瘤的评价
高级别胶质瘤具有浸润性，但其浸润性不总 是导致血脑屏障破坏。通过磁共振T2加权像 和FLAIR图像测定非增强部分肿瘤的范围是 困难的，因为瘤周水肿和延迟放射作用引起 的白质变化有类似的影像学表现。低级别胶 质瘤(WHOII级)和间变性胶质瘤(WHOIII 级)相当部分是不增强的，而Macdonald标 准并不包含肿瘤的非增强部分，这使得其在 低级别胶质瘤和间变性胶质瘤的评估更加困 难。
3、疾病稳定：
若患者不符合完全有效，部分有效或疾病进展，且 符合以下条件，视为病情稳定：与治疗前相比，在 同一或低剂量激素下非增强病变(T2／FLAIR像)稳 定，且临床状态稳定。若患者因临床症状或体征加 重需要增加激素剂量而无影象学证实的疾病进展， 而在随后的复查扫描中证实存在疾病进展，疾病稳 定的时间点应是无激素增加的最后一次证实疾病稳 定的扫描时间点。
一、（GBM）的假性进展
（GBM）的标准治疗方案：最大程度的安全切除肿瘤，随后接 受同步放化疗及后续的TMZ辅助化疗。
1、约20%~30%的患者放疗后首次MRI会显示增强区域扩 大，在治疗方案保持不变的情况下，最终又缩小。这一现象称 为假性进展。
2、在伴有MGMT基因启动子甲基化的患者中更为常见。 3、这种治疗相关效应影响患者的进一步处置，有可能导致 中断有效的辅助化疗，使得无进展生存时间（PFS）的确定更 加困难。 4、不能排除假性进展患者，可能会得到较高的治疗有效率 和较长的PFS，进而错误的认为某种药物治疗有效。
四、缺乏对不强化部分肿瘤的评价
这些变化最初可能是轻微的，往往需要接下来一个 或二个验证性扫描。如果非增强病灶的进展是在回 顾性分析中确认，那么变化首先被判定出来的时间 点应被认定为进展开始时间。非强化肿瘤的进展也 常与患者神经功能恶化相关，因此病人的临床状况 也有助于确定疾病进展。由于缺乏令人信服的神经 功能测量表，神经功能恶化标准不包括在该评估标 准中。但推荐应用KPS评分，美国东部肿瘤协作组 （ECOG）评分指数及WHO评分指数用于确认临 床恶化。
二、手术及其他治疗引起的强化
术中使用的化疗贴片、免疫毒性分子、基因 和病毒治疗、免疫治疗、间质内放疗和立体 定向放射治疗等均可引起术后增强反应，影 响肿瘤复发的判定。灌注成像，磁共振波谱 成像及正电子发射断层扫描，有时有助于鉴 别肿瘤复发和治疗反应。目前没有一种成像 方式有足够的特异性区分肿瘤复发与治疗效 果，因此偶尔需要手术鉴别。
二、依同步放化疗结束时间判定肿瘤进展：
如前所述，20％一30％的胶质母细胞瘤患 者在同步放化疗后出现假性进展，特别是在 放疗结束后的头3个月。因此建议在复发肿 瘤的临床试验中将这类患者排除，除非该患 者在原放射野外出现肿瘤进展或存在组织病 理学上证实的进展。
三、复发高级别胶质瘤人组临床研究的则：
几种测量标准：
三种评价标准比较：
概述
有人在高级别胶质瘤中将一维测量与二维测量、三 维测量、体积测量进行比较。结果显示： 1、无论是新诊断的还是复发的胶质瘤，这几种标 准在评定治疗反应方面具有高度一致性。 2、三维测量似乎不如一维、二维以及体积测量。 至今一维测量的RECIST标准在胶质瘤的前瞻性研 究中尚未使用。 3、二维测量的Macdonald标准应用的最为广泛， 其好处是试验结果可以很好的同历史数据进行对比。
概述
Macdonald标准随后推广到了MRI。MRI目 前是判断高级别胶质瘤对治疗反应的标准影 像学检查。跟CT扫描类似，MRI上增强区域 反映的是肿瘤血管重建及血脑屏障被破坏的 区域。
实性肿瘤判定标准(RECIST)在2000年首次 引入肿瘤一维测量，现在推出了修订版 RECIST1.1。
高级别胶质瘤治疗反应评估新标 准（RANO ）
头颈肿瘤科
罗秀玲
概述
胶质瘤是成人最常见原发性脑肿瘤，年发病率大约 在4-5/100,000。
对高级别胶质瘤治疗效果的评价目前主要依据患者 生存时间，或是无进展生存时间及影像缓解率，后 者在复发病变中更常用。
90年代初Macdonald等人提出了高级别胶质瘤治 疗反应的判定标准。该标准利用增强CT及WHO肿 瘤二维治疗反应评定标准，测量强化区域的肿瘤大 小，提供了客观的影像评判标准，同时患者激素及 神经功能改善情况也被考虑在内。该标准被提出后 便在高级别胶质瘤研究中得到广为应用，使得各临 床试验间的治疗反应率可以相互比较。
病灶数目：
如果有多发增强病变，应测量至少两个最大的病变， 病灶截面积的和应加以计算。鉴于高级别胶质瘤的 异质性和一些病灶难以测量，最多可以包含5个病 灶，且应包含最大的病灶在内，但重点应包含可重 复测量的病灶。有时最大的病变不能够重复测量， 应选择可以重复测量的第二大病灶。
对于伴有多发病灶的复发患者，如果只有1或2个 病灶变大，这些增大病灶应作为评估治疗反应的靶 病灶，其余病灶应加以记录。少数情况，如非靶病 变出现无可争议的进展导致治疗停止或在靶病灶出 现稳定或部分有效时伴有新发增强病灶的出现，这 应定义为肿瘤进展。
四、影像学变化评价标准
在确认治疗反应前，需进行治疗前后的影像学比较。 在影像学变化模棱两可，不足以鉴别病情稳定或进 展逐，允许继续治疗并观察一段时间，如4周。如 果随后的扫描表明疾病发生了进展，进展日期应该 是首次发现变化的扫描时间。
对于应用影响血管通透性药物的患者，评判影像学 反应尤为困难，这些患者应4周后再次扫描确认治 疗有效或疾病稳定。尽可能使用相同的技术参数扫 描，理想情况下患者应在同一机器下检查，至少应 具有相同的磁场强度，以减少误判
目前复发胶质瘤的临床试验中，只要患者出现影像学恶化，即
便很轻微亦可纳入研究。
RANO标准建议：在患者激素用量稳定或增加时，增强病灶须 有25％以上的增加时，才可考虑为病情进展从而纳入肿瘤复发 ／进展的试验研究。以PFS为主要研究终点的临床试验可以人 组新出现的不可测量增强病灶的患者。单纯患者临床恶化或增 加激素剂量不足以表明病情进展，进而入组临床研究。特殊情 况如一些患者接受抗血管药物治疗，病情进展时主要表现为非 增强病灶的发展，如果可以确定非增强病灶的变化是肿瘤进展 所致，尽管这些病灶是不可测量的，仍可入组复发肿瘤的临床 研究。
3、对于临床表现稳定和/或根据代谢图或血管 成像判断怀疑为假性进展的患者，应继续目前的治 疗方案。
二、手术及其他治疗引起的强化
患者术后48到72小时行增强MR术腔壁会有强 化现象。为避免影响术后残余肿瘤的判定，理 想的术后MR复查应在术后24到48小时内进行， 最迟不超过72小时。弥散加权成像扫描有助于 鉴别之后数周到数月新出现的强化灶是缺血还 是肿瘤复发。