复方中药药代动力学研究现状及所面临的问题

复方中药药代动力学研究现状及所面临的问题

杨晓辉( 河南中医学院第一附属医院药学部郑州 450000 )

摘要目的总结介绍中药复方药代动力学研究状况及所面临的问题探讨复方中药药代动力学研究方法与手段为更好地开展复方中药药代动力学研究提供参考方法检索数十年来发表在期刊杂

表上的原始论文及研究报告回顾和总结有关复方中药药代动力学研究的进展对所存在与国际接轨的差距进行汇总和原因分析结果表明运用药代动力学方法研究复方中药定量表达复方中药

中各种化学成分的相互作用与变化使中药更好地与国际接轨堂堂正正地走向国际医药市场的重要途径结论复方中药药代动学研究对于中药的有效成分时效关系量化药物的量效关系

十分重要是指导临床合理用药的重要依据越来越受到人们的重视从不同的角度对复方中药进行客观评价已成为当今临床药学工作者的当务之急

关键词复方中药药代动力学研究现状面临问题

近十余年来对复方中药的药代动力学的研究虽然有所进展但仍是一个薄弱环节原因之一

是对中药的有效成分和体内存在的形势中药在体内的吸收分布代谢和消除四个过程血药浓度的变化规律药物半衰期时效关系量效关系和方法的作用原理研究资料尚少本文通过对有关报道的总结分析探讨复方中药药代动力学研究的方法与手段希望临床安全合理地使用中药,为更好地开展中药临床药学提供参考

在新药的评价与发展过程中药代动力学研究起着极为重要的作用在开始药物的临床试验前进行药代动力学研究的目的在于了解新药在动物体内动态变化的代谢规律及特点为临床合理用药提供参考我国新药审批办法对此做了明确规定其内容包括药物的吸收分布排泄蛋白结合等并根据数学模型求算重要的药代动力学参数临床药代动力学主要研究临床前用药过程中

人体对于药物处置的动力学过程以及各种临床条件对于吸收分布排泄及生物转化等过程的影响计算与预测血药水平制定最佳的给药方案剂量和给药频度指导合理用药因此运用动力学方法研究复方中药定量表达复方中药中各种化学成分的相互作用与变化是中药现代化的重要途径国内外学者近年来做了大量的工作从而推进了复方中药的药代动力学研究

1. 复方中药药代动力学研究现状

中药复方的药代动力学研究是近十多年来兴起的中药药理学分支它的研究对中药药理及中医临床医学的发展具有积极的意义中药复方是中医防治疾病的主要武器现代药理学研究已初步证明复方药效的发挥并非是简单的单味药相加或毒性的相减而是方中药物之间所发生的协同制约或改性等作用使复方达到预期的目的目前国内对复方的研究中多半停留在药理效应及临床疗效的观察阶段虽然也引用了一些西药药理学手段但仅表现在对几个特异性指标的观测上且重复

研究居多由于缺乏相关学科的配合使所研究的中药复方组成不稳定药效重现性差难以全面而准确的反映出复方药物的作用机制这使得国内复方制剂稳定性差质量难以控制无法与国际接轨中药复方的药代动力学研究主要以化学测定法和生物效应法为主化学测定法是以药物在血尿及组织内的浓度为依据进行药动学研究其特点是药物成分明确有相应的检测方法化学测定法常用的仪器有液相色谱仪气相色谱仪等随后由于仪器分析技术的发展使直接测定生物样本中有效成分变为现实故后期研究以血药浓度为主通过提高中药有效成分的分离效果及检测限度促进了中药药代动力学研究工作的开展

2. 复方中药药代动力学研究方法

2.1 血药浓度检测根据中医药理论运用现代化的分析测试技术与方法针对有效成分明确的中药复方而进行的药物动力学研究在方法学上采用选定复方中药中所含一种或数种已知化学成分

对用药前后的受试对象进行动态定时的血药浓度检测使用药动学软件进行数据处理确定药动学模型计算药动学参数相同的血药浓度在不同种属动物中得出的理论反应极为相似所以经典的药代动力学研究的中心问题就是通过血药浓度的变化规律来认知药理作用强度的变化规律在血药浓度方法学建立的基础上进一步探讨药物的脏器分布滞留时间生物利用度代谢方式排泄途径等药代动力学研究的关键问题但由于所测化学成分只是复方中许多化学成分中的几种因而不能完全代表复方药动学

2.2 生物效应法:针对有效成分尚不明确的中药及复方以生物效应法为研究手段进行的药物动力学研究,主要有 smolen法毒理研究法效量半衰期法微生物法等中药复方成分复杂有的有效成分不清楚有的有效成分虽明确但却缺乏有效的定量分析方法不能用血药浓度法研究复方中药的药代动力学故利用生物效应法直接求算复方的药动学参数从而更真实地反应复方效应和整体效果常用方法有药理效应法毒理效应法和微生物法

2.2.1 药理效应法:在一定条件下体内药量与药理效应存在对应关系药理指标常能定量地反应药物在体内的动态过程只要选择适当的药理指标如血压痛阈等就可以间接地求算半衰期达峰时间等药动学参数

2.2.2 毒理效应:该法是将血药浓度法中多点测定原理与动物急性死亡率测定药物蓄积性的方法结合以急性死亡率为指标推算药动学参数适用于药理效应和毒理效应为同一组分单体或有效部分产生的复方中药

2.2.3 微生物指标法此法又可称为琼脂扩散法主要用于测定体液中抗菌药浓度根据抗菌药在含有实验菌株的琼脂平板中扩散产生抑菌环在一定浓度范围内,其抑菌环直径大小与浓度对数呈线性关系由此可根据回归方程求出末知的样品浓度

目前已对120种中药中的有效成分进行了药代动力学研究[1]如丁公藤注射液在家兔体内的药代动力学研究[2]等生物效应法适应于那些有效成分不明,活性成分易变无合适检测方法且又具有显著药理效应或毒理效应的药代动力学研究如苦参碱的利胆作用与药代动力学的关系研

究[3]中药药代动力学目前仍以动物实验研究为主但人体药代动力学研究也取得了一定的进展

如葛根素在健康志愿者体内的药代动力学研究[4]

3. 复方中药药代动力学研究工作面临的问题

3.1 开展复方中药药代动力学工作的紧迫性

传统中医药理论经历了上千年的历史而不衰尤其是在当今随着世界回归自然科学思潮

的兴起随着21世纪全球进入老龄化社会疾病谱和医疗模式均发生了重要变化加之新的化学

药物开发难度大以及一些化学药物存在的毒副作用等不利因素使天然药物已成为创新药的主要研究对象这就为复方中药开发提供了良好的机遇可以认为,对将要进入高龄化的21世纪来说作用缓和具有适应多样性的复方中药制剂将是对慢性病特别是多脏器疾病的老年患者最理想的药经济学家预测中医药行业是中国入世受益最大的行业之一这是因为中医药根于中国在中国有广泛的基础具有本士化人材技术资源等方面的优势具有国内市场的竟争力我国政府保护和支持中医药发展的政策也是中医药领域少受入世冲击并带来一系列机遇同时也带来了严竣的挑战这种挑战主要来自两个方面一是入世后我国医药市场将进一步开放国外投资的进入加大了国内医药市场的竞争力度将对中药行业造成冲击二是中药自身的发展不完善

直接影响中医药进入国际医药主流市场国际市场每年中草药销售额达160亿美元而我国作为中药发源地仅占其中的3%年出口额仅为5.89亿美元其原因是中药的出口受到各国法律上的限制认证标准上的苛求但药品质量问题药物时效关系药物量效关系合理用药参数等是影响我国复方中药出口的首要原因而积极开展药物动力学研究对于量化药物量效关系极为重要中药临床药学工作者应积极开展复方中药药代动力学研究工作探究中药在体内的吸收分布代谢消除四个过程血药浓度变化规律药物半衰期时效关系量效关系和方法的作用原理可通过对多种中药的治疗方案的评价药物经济学研究及循证医学合理用药分析等从不同的角度对复方中药进行客观评价已成为当今临床药学工作的当务之急

3.2 复方中药药代动力学研究中存在的问题

3.2.1 复方中药组成的复杂性:复方中药有数味中药组成每味生药含有多种化学成分本身就是一个小复方多味中药组成的复方所含成份多达几十甚至几百种选择何种成分为指标成分才能代表整方能否代表整方显得十分重要众多且性能各异的成分给指标成分的选择造成困难

有人以大黄为例研究了大黄中大黄素大黄酚游离蒽醌的药代动力学参数它们二者虽然结构相似但由于活性基团不同因而药动学参数也不相同[5]复方的复杂性还表现在处方中药味

功能的差异在用效应法时可能涉及多个药理指标另外多数复方中药药效缓和需长期用药

才能表现出药理效应也给药理指标的选择带来了困难

3.2.2 复方中有效成分含量低:难以检测此也是目前复方中药药代动力学工作局限于少数药味成分的主要原因但随着微量和超微量检测仪器的发展这一问题有望解决

3.2.3 处方环境不确定:使得药代动力学的研究难具规律性除中成药外复方中药大多辨证施治