先天性眼球震颤遗传学研究进展

基金项目:国家973项目(N o.2001C B5103);国家遗传资源重点项目(N o.2004DK A30490)

作者单位:100730　北京,中国协和医科大学(谷峰、马旭); 100081　北京,国家人口与计划生育委员会科学技术研究所(谷峰、王琳、马旭)

通讯作者:马旭(E2mail:genetic@)・

综述・先天性眼球震颤遗传学研究进展

谷峰　王琳　马旭

【摘要】　先天性眼球震颤是一种不伴有其他明显眼病的眼科遗传病,该疾病的发生有很高的遗传

异质性,已经发现多个致病基因座,Xq262q27、X p11142p1113、13q312q33和6p12,可能还有新的基因座没有

被发现,已经研究的基因座致病基因候选区域很大,在该区域的候选基因太多,所以必须精细定位后,才

有可能完成致病基因的克隆工作。现对先天性眼球震颤遗传学的研究进展进行了综述。

【关键词】　先天性眼球震颤;　基因定位;　基因克隆

G enetic Advances of the Congenital N ystagmus　G U Feng1,2,WANG Lin2,MA Xu1,2.　(1Peking Union Medi2

cal College,Beijing100730;　2National research Institute for Family Planning,Beijing100081,P.R.China)

Corresponding author:MA Xu.　E2mail:genetic@

【Abstract】　C ongenital nystagmus is an ophthalmic genetic disease with no ass ociation with other disease.

S o far,several loci(Xq262q27、X p11.42p11.3、13q312q33and6p12),but not all,have been showed to be linked

with the disease,which revealed its heterogeneity.While the minimal critical region was reported for it harbored too

m ore candidate genes,fine mapping was essential for the screening of the responsible gene.In this paper,the genetic

progress of the congenital nystagmus has been reviewed.

【K ey w ords】　C ongenital nystagmus;　G ene mapping;　G ene cloning

先天性眼球震颤(congenital nystagmus,C N)是一

种非随意性、节律性的眼球异常运动,临床上表现复

杂,常伴发双侧视力损害,震颤程度因人而异,但患

者眼部的神经系统无明显的异常。G utmann等[1]发

现利用磁共振成像技术对患者大脑进行检查,没有

观察到异常。而临床上所见的眼球震颤经常伴发于

遗传性白化病、全色盲、Leber病,也可能伴发于先天

性白内障形成的过程中。先天性眼球震颤疾病发生

的原因一般被认为是控制视觉运动性稳定的大脑区

域发育异常所致,所以先天性眼球震颤又被称作先

天性运动性眼球震颤(congenital m otor nystagmus)。

先天性眼球震颤可以是水平性、垂直性、斜向

性、旋转性和混合性等,其基本类型有摆动型和冲动

型两种。眼球震颤临床上根据其性质、方向、频率、

幅度来诊断该病。随着年龄的增加,眼球震颤会逐

渐减弱。目前,临床上只能通过手术改善症状,无有

效治疗药物。

据国外报道,先天性眼球震颤其群体发病率为

0105%～01286%[2],Stayte等[3]对英国0～5岁的儿

童进行调查,发现发病率为1/1000。我国遗传学会

眼科遗传协作组收集245个C N家系[4],共3621

人,其中366人患本病,其发生率为10111%。但尚

无本病全国性群体发病率的确切数字。

先天性眼球震颤按遗传方式可以分:伴性遗传

先天性眼球震颤、常染色体显性遗传先天性眼球震

颤、常染色体隐性遗传先天性眼球震颤。随着分子

生物学对眼科遗传学学科的推动,对先天性眼球震

颤发病的分子机制进行了大量研究。本文将对先天

性眼球震颤的遗传学研究进展作一简单综述。

1　伴性遗传先天性眼球震颤

我国遗传学会眼科遗传协作组收集245个C N

家系中,性连锁隐性遗传占7121%[4]。目前在先天

性眼球震颤中伴性遗传研究的最多。伴性遗传先天

性眼球震颤至少可以伴随以下3种遗传病:Nettle2

ship2Falls眼白化病、先天性静止性夜盲病、蓝色锥体

全色盲。Nettleship2Falls眼白化病致病基因定位在

X p2213[5],致病基因为黑素小体膜糖蛋白基因的突变,先天性静止性夜盲病致病基因定位在X p1113[6,7],致病基因为钙通道α亚基及富含亮氨酸的夜盲糖蛋白基因的突变,蓝色锥体全色盲致病基因定位于Xq28[8],致病基因为色素基因的突变。

Hemmes等[9,10]认为无法区分X连锁显性或隐性遗传,因为有些家系在某代出现隐性,但另一代出现显性,这可能是由于突变位点虽然一样,但是在女性的杂合子中,不同野生型的同等位基因(is oalleles)具有不同的外显率。在X连锁隐性遗传家系调查的过程中也观察到了该种现象[11]。X连锁隐性遗传家系的成员中包括女性成员,这可能与合子中正常X染色体的失活或致病基因与其他基因的相互作用有关。

1999年,K erris on等[12]研究了3个眼球震颤的家系,发现遗传方式是伴性不规则显性遗传。女性携带者的外显率为54%。女性携带者患病的原因即产生不完全外显率的原因可能是X染色体的失活,与其他基因的作用及在眼肌发育过程中受到外界的影响有关。在此区域对OA1、CSNB1和CBBM 基因进行连锁分析,显示不连锁,这些结果表明,伴性遗传眼球震颤代表了不同于以上说的3种遗传性眼球震颤的新遗传体(distinct entity)。多点连锁分析表明:最大LOD值为10179,致病基因定位在Xq262q27,大概7cM,将此基因定位于G AT A172D05和DXS1192分子标记区域间,与DXS1047紧密连锁,而在该区域候选的基因SOX3(313430)和CDR1 (302650),前者SOX3基因定位于Xq262q27区域,后者于CDR1基因定位于Xq27112q2712区域,但是在患者标本中没有检测到这两个基因的突变。

2001年,K erris on等[13]研究了高加索人X连锁遗传先天性眼球震颤,共30位个体,并分别属于多代,利用Xq262q27区域的分子标记对30位个体进行基因分型,然后进行连锁分析并对候选基因进行测序。结果显示,家系的遗传方式是X连锁遗传,女性携带者具有不完全显性,所有男性患者均无男性子代个体发病。女性携带者估计基因外显率是29%(6/21),15位患者视力敏锐度为20/20到20/70 (平均值:20/30),临床诊断结果为先天性眼球震颤,在θ=0时,致病基因与DXS8057、DXS8044、DXS1047、DXS1062、DXS8072和DXS8078分子标记的LOD值最大,致病基因定位在分子标记DXS9909和DXS1211之间的5cM区域,从家系成员中选出4位患者,检测候选基因SLC25A14,没有发现突变。

2004年,K erris on等[14]继续对X连锁先天性眼球震颤的候选基因进行了分析,对6例X连锁先天性眼球震颤的家系进行单体型分析,致病基因定位在Xq262q27,对应的分子标记是DXS8078和DXS1211,这两个分子标记之间的距离是12Mb,该区域包括55个候选基因,37个在人脑和视网膜cD2 NA文库中表达,对其中的15个基因进行测序,检测到一个DNA序列的突变,由Pro→Ser,在2个家系中检测到这种突变。但是,该氨基酸残基对应的DNA 在人和鼠的基因组中不保守,在正常对照人群中该DNA序列的变异是414%,可能的奠基者突变在整个家系出现了单体型共享,同时研究表明,该区域是候选基因所在的区域。K erris on等在文章的最后认为致病基因迟迟未能找到,原因是候选区域太大,另外,对原发病灶未能研究清楚,认为可能要利用新策略来研究。

1998年,在法国的另一例先天性眼球震颤家系中有12例患者,Cabot等[15]将致病基因定位在X p11142p1113,与分子标记DXS993连锁的最大LOD 值为3120,该基因位于分子标记DXS8015与DXS1003之间的1816cM区域,这与K erris on定位的基因位置不同,推测可能是不同的基因座。K aplan 对法国的一个眼球震颤家系使用多态性位点对Xq262q28进行排除性分析,结果排除区域为34cM。

2000年,Oetting等[16]对5个先天性眼球震颤家系进行了研究,对其中一个X连锁遗传的家系进行分析,该家系成员的组成复杂:既有男性患者,也有女性患者及肯定的女性携带者。在连锁分析后,发现只有一个家系的致病基因位于X p11区域,在θ= 0时,连锁分析结果LOD值为2108。

2004年,Zhang等[17]对一个女性完全外显伴性遗传先天性眼球震颤的家系进行研究,研究对象包括22个家族成员,其中9位是患者,选用X染色体上的13个微卫星分子标记进行基因分型,即DXS1001、DXS8098、DXS8009、DXS1047、DXS8072、DXS8041、DXS8033、DXS8094、DXS1062、DXS1192、