原发性胆汁性胆管炎(PBC)症状、实验室检查及治疗

原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC），以前称为原发性胆汁性肝硬化，是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病，表现为进行性非化脓性小胆管炎，最终可发展为肝硬化、肝癌，甚至肝衰竭。

本文将从PBC的症状、实验室检查、治疗管理的角度进行综述。

PBC的症状和体征
在PBC患者中，25%的患者是通过血液检查偶然诊断的。

PBC的症状包括：
1. 疲劳（65%）
疲劳是大多数患者首个报告的症状。

疲劳与一些患者的抑郁和强迫行为有关，但病因未知；此外，在相当大比例的患者中已经鉴定出睡眠异常（尤其是日间过度嗜睡），且其与疲劳程度相关。

该症状与肝病阶段、肝酶水平、Mayo模型评分或治疗疗程之间不存在相关性。

疲劳的病因尚不清楚，尽管一些证据表明与下丘脑-垂体-肾上腺轴异常、5-羟色胺的释放减少和促炎细胞因子增加（即白细胞介素-1[IL-1]，白细胞介素-6 [IL-6]，肿瘤坏死因子-α[TNF-α]）有关。

2. 瘙痒症（55%）
据估计，10%的患者出现严重的瘙痒。

该症状的原因是未知的，但是瘙痒似乎与胆汁酸在皮肤中的沉积无关。

阿片样物质的增加（即，内源性阿片样肽的产生增加和内源性阿片样物质受体的上调）似乎是主要机制。

胆红素的水平与这些肽类的产生成比例相关。

3. 右上腹不适（8%-17%）
实验室检查结果
实验室异常检查结果如下：
▶转氨酶水平升高：在大多数原发性胆汁性胆管炎患者中可以鉴定出丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高，但碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGTP）和免疫球蛋白水平（主要是IgM）显著升高通常是最突出的表现；
▶脂质水平和胆固醇水平（高密度脂蛋白（HDL）成分）可能升高。

后者解释了为什么该类患者的动脉粥样硬
化风险没有增加；
▶红细胞沉降率增加；
▶随着疾病进展为肝硬化，可能出现胆红素水平升高，凝血酶原时间延长和白蛋白水平降低。

胆红素水平升高是疾病进展的不利征兆，并且必须考虑肝移植；
▶血小板减少是门静脉高压的指征。

此外，异常包括血浆铜蓝蛋白、胆汁酸和血清透明质酸盐水平升高，但不常见。

PBC的特异标志物为抗线粒体抗体（AMA）。

需注意以下事项：
▶ AMA可见于90%-95%的原发性胆汁性胆管炎患者，它们诊断该疾病的特异性为98%；
▶这些抗体靶向线粒体中的不同组分；
▶抗-M2，抗-M4，抗-M8和抗-M9与原发性胆汁性胆管炎的严重性相关。

A型（即，仅抗-M9）或B型（即，抗-M9和/或抗-M2阳性）的患者比C型患者（即抗-M2、抗-M4和/或抗-M8阳性）和D型患者（即抗-M2，抗-M4和/或抗M8阳性）的病程较好；
▶在20%-50%的原发性胆汁性胆管炎患者中可以识别出抗核抗体（ANA）；
▶一些患者具有原发性胆汁性胆管炎的临床、生化和组织学特征，但是它们的血清AMA呈阴性；
▶ AMA阳性和AMA阴性原发性胆管胆管炎的自然史和相关自身免疫病相似。

符合下列标准中的其中两项即可诊断为PBC：
1）ALP水平持续6个月≥1.5×正常值上限；2）AMA阳性，且滴度至少为1:40；3）非化脓性破坏性胆管炎和小叶间胆管损伤的组织学特征。

治疗管理
1. 常见药物治疗
▶熊去氧胆酸（UDCA）
熊去氧胆酸（UDCA）是用于减缓原发性胆汁性胆管炎（PBC）疾病进展的主要药物。

早期患者使用熊去氧胆酸治疗可获得临床、生化和组织学改善。

研究报告表明UDCA可延迟肝移植需求或延迟死亡。

然而，该药物用于晚期患者（即肝硬化）的功效尚存在问题。

据报道，使用UDCA治疗1年后获得生化应答的患者具有与匹配对照组相似的存活率，该研究结果可用于识别需要替代治疗或额外治疗的无应答者群体。

已有证据表明，肝移植后使用UDCA与疾病复发的关系和生化应答相关，但是其在延缓组织学进展中的作用需要进一步研究。

▶奥贝胆酸(OCA)
2016年5月，FDA批准奥贝胆酸(OCA)联合熊去氧胆酸(UDCA)用于UDCA 单药治疗应答不佳的原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者，或用做不能耐受UDCA的PBC患者的单药治疗。

奥贝胆酸(OCA)是一种法尼醇X受体激动剂，可促进胆汁酸的释放。

▶免疫抑制剂
免疫抑制剂可抑制介导疾病进展的免疫反应。

1）甲氨蝶呤：各种试验的结果表明甲氨蝶呤治疗后可改善生化和组织学。

2）皮质类固醇（如泼尼松龙）可以缓解症状，改善生化和组织学发现。

皮质类固醇诱导的骨质疏松需要引起关注。

3）环孢素具有一定的治疗潜力。

2.症状治疗
▶止痒治疗
瘙痒显着影响患者的生活质量。

消胆胺是治疗胆汁淤积性疾病所致皮肤瘙痒的一线药物。

其推荐剂量为4～16g/d，饭前1小时服药，主要的不良反应包括腹胀、便秘、影响其他药物（如UDCA、地高辛、避孕药、甲状腺素）的吸收，故与其他药物的服用时间需间隔4h。

3.如果患者不能耐受消胆胺的不良反应或治疗无效时，利福平可作为二线用药。

推荐剂量为150mg每天两次，对治疗无效的患者可逐渐增加剂量至600mg/d。

但是，利福平可导致严重的药物性肝损害、溶血性贫血、肾功能损害、引起药物相互作用影响疗效等，故在治疗过程中需严密监测药物不良反应。

▶乏力治疗
目前对于乏力尚无特异性治疗药物，莫达非尼可能有效。

莫达非尼是一种用于治疗日夜班转换所致白天嗜眠的药物。

2007年发表的一项研究显示莫达非尼能改善PBC患者因白天过度嗜睡导致的乏力，且可改善Epworth
嗜睡量表和PBC-40生活质量量表。

2009年的一项样本量更大的研究也表明了该药可改善PBC患者的乏力。

其不良反应包括：失眠、恶心、头疼、神经紧张。

目前尚缺乏大样本量的安慰剂对照试验来验证其疗效。

此外，应注意寻找并处理可导致乏力的多种其他因素，如贫血、甲状腺机能减退、抑郁及睡眠障碍等。

▶骨质疏松治疗
PBC患者发生骨质疏松的机制复杂，涉及脂溶性维生素吸收障碍、胆汁淤积对骨代谢的直接影响等诸多因素。

PBC患者骨折发生率比普通人群高大约2倍。

因此，对每位PBC患者均需考虑骨质疏松的预防及治疗，建议补充钙及维生素Ｄ预防骨质疏松。

我国营养协会推荐普通成人每日元素钙摄入量800mg；绝经后妇女和老年人每日元素钙摄入推荐量为1000mg。

维生素D的成年人推荐剂量200IU/d；老年人推荐剂量为400～800IU/d。

目前尚无统一的方案用于治疗PBC患者的骨质疏松。

双膦酸盐类用于PBC骨质疏松的治疗还需要进一步研究。

3. 肝移植
肝移植是治疗终末期PBC唯一有效的方式。

PBC患者肝移植的基本指征与其他肝病相似，即预计存活时间少于1年者。

其主要条件包括：顽固性腹水、自发性腹膜炎、反复食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝细胞癌，或难以控制的乏力、瘙痒或其他症状造成生活质量严重下降等。