以细胞周期调控分子为靶点的肿瘤治疗

时活性允许 细胞 有 序 地 从 一 个 时 相 进 入 另 一 个 时 相 " 其活性是通过与周期素的结合和 ’() 抑制剂控 制的 ! 恶性细胞通过遗传和渐生机制影响细胞周期 调控蛋白的表达 " 引起周期素的过表达和 ’() 抑制 剂表达的丢失 ! 随之而来的是 ’() 活性的失控 ! ’() 的关键作用 引起 了 人 们 开 发 特 异 性 激 酶 抑 制 剂 的 兴趣 " 该抑制剂阻断细胞周期和诱导生长抑制MN< HO!
中国肿瘤 !""! 年第 "# 卷第 "" 期
专题报道 A7>
$ 期后活性信号下降 ! 通过 $ 期的过程需要周期素 %&’()* 复合物 ! 最后 "’()+ 在 ,- 期激活 " 其活性保 持到通过有丝分裂期 ! 周期素 . 在有丝分裂中被降
解 " 解除阻断并允许初始期开始形成预复制复合物 的过程 ! 有丝分裂由周期素 . 依赖性激酶 ’()+ 激 活驱动的理论已被广泛认可 " 但周期素 % 与 ’()+ 的结合对进入有丝分裂也是必须的 ! 周期素 / 依赖 性激酶的首 要底物 是 视 网 膜 神 经胶质瘤蛋白 #012345678925:8 ;052134< ;=6$% ;=6 在 调节 ,+ 进程中发挥关键作用 " 它是控制限制位点 分 子 网 络 的 关 键 分 子 ! ;=6 能 够 结 合 和 抑 制 不 同 >-? 家族成员的转录活性 ! 控制进入 $ 期的关键步 骤是转录因子 >-? 家族的激活 " 它是直接调节细胞 增殖和 /@% 合成的基因 ! 在 ," 早期 ">-? 被肿瘤抑 制蛋白 ;=. 抑制 " 作用机制是通过结合 >-?";=. 募 集组蛋白去 乙酰化酶到 >-? 响应基因 的启动 子 上 " 然后抑制他们的表达 ! 在 ," 晚期 " 周期素 / 依 赖 性 ’() 磷 酸 化 ;=6 " 解 除 ;=6 与 >-? 的 结 合 " >-? 释放激活 $ 期促进基因的转录 " 这些基因是编 码进入和通过 $ 期的必需蛋白 ! 周期素 &’() 复合 物 的 活 性 由 周 期 素 依 赖 性 激 酶抑制剂 &ABA734#(1;14(142 )34891 34C363250< ’DE $ 家 族调控 "’DE 包括 ’EFGDEF 和 E@DH 两个家族 % ’EF& DEF 家族与周期素 >< %&’()- 和周期素 .&’()" 复 合物结合防止细胞进入 $ 期 % 相反 "’EF&DEF 家族成 员 与 周 期 素 /&’()H 和 周 期 素 /&’()I 复 合 物 结 合 显示刺激效应 % ’EF&DEF 家族与周期素 /&’()H< I 结 合也能防止他们与周期 素 >< %&’()- 的结合 " 这 样 促 进 了 这 些 激 酶 完 成 细 胞 周 期 ," 期 和 启 动 /@% 合成的作用 %E@DH 家族能特异性靶向 ’()H 和 ’()I 激酶 " 通过防止 ’()H 和 ’()I 与周期素 / 亚单位的 结合 " 抑制他们的催化活性 % ’DE#;=6 途径极其重 要 "’DE 对抑制细胞无限生长是必须的 " 是细胞周期 控制核心环节 " 它可能是阻止细胞进入分裂周期的 关键 %
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细胞周期调控是一个非常复杂和精细的调 节过程 !它与细胞的分化 " 生长和死亡有着紧密 的关系 # 过去十几年里 ! 科学家发现了调控细胞 周期进程的信号途径 $ 随着对细胞周期和关卡 途径分子之间功能关系的认识不断扩大 ! 我们 也对肿瘤治疗潜在干预效应的框架有了更清晰 的理解 $ 人类恶性肿瘤的分子特征是细胞周期 调节失控 ! 引起细胞分化的缺乏和细胞生长的 失常 !导致细胞无限增殖 $ 肿瘤细胞周期进程中 的特异性缺失 ! 为我们提供了对不同肿瘤病人 最合适的治疗原理 $ 目前已经发现了许多参与 肿瘤细胞周期调控的分子靶点 ! 这些分子靶点 可以作为肿瘤治疗的基础 $%!&’$
TKT 专题报道
发细胞周期阻断或凋亡 ! 细胞周期阻断经常发生在 $%&’ 或 $(&) 交界处 ! 当关卡阻断调控妥协后 "即使 细胞有损伤也会启动进入 ’ 期或 ) 期 " 发生的基因 不稳定可能导致细胞的恶性变化 ! 而这种细胞周期 阻断在恶性 细胞 中 的 失 败 也 能 够 被 用 来 发 掘 化 疗 药物 ! 关卡调控失常的细胞对基因毒剂或微管损伤 剂是较敏感的 " 没有限制的细胞周期进程对存在损 伤的细胞 是致死 的 " 这 可 以 解 释 某 些 肿 瘤 细 胞 对 *+, 损伤处理的选择性敏感作用 ! 因此 " 细胞周期 关卡调控分子也是抗肿瘤药物的新靶点 ! 药物引起的 *+, 损伤修复是由细胞周期关卡 调控的 " 药物引起 *+, 受损伤可以阻断细胞周期 的进行 " 使细胞有足够的时间去修复损伤的 *+," 降低药物的作用 ! 细胞周期关卡调控基因直接影响 抗肿瘤药物的疗效 " 阐明这些基因在药物处理肿瘤 细胞过程中的变化 " 从中找出药物的作用靶点 " 对 提高抗 癌药物的 疗 效 和 寻 找 新 的 抗 肿 瘤 物 质 具 有 重要意义 ! 人们设想通过影响细胞周期关卡增强药 物对肿瘤细胞的杀伤作用 " 如利用肿瘤细胞缺乏 $% 期关卡的特 性 " 通过修 饰细 胞 周 期 " 设 计 特 定 的 处 理方式 " 使正常细胞阻断在 $% 期 " 以提高 ’ 期专一 性药物对肿瘤细胞的选择性杀伤作用 ! 为提高抗癌药物的活性 " 我们从分子水平研究 药物对细胞周期的影响和细胞周期关卡调控机制 ! 研究表明 " 拓 扑异构酶抑 制剂喜树碱 #-./$ 能引起 细胞周期调控因子 -01234 ,&-567 活性增强 " 并使 复制蛋白 , ##$%$ 磷酸化 % 蛋白激酶抑制剂 8-+&9" 能防 止 -01234 ,&-56( 活 性 的 增 强 " 并 提 高 -01234 :&-51( 的活性 "8-+&9% 还阻断 -./ 引起 ;., 的磷 酸化 " 同时显著增强 -./ 对 <!= 基因突变型肿瘤细 胞的杀伤力 " 提示 8-+ &9% 能取消 -./ 引起的 ’&$( 期关卡 >?@! 为阐明 8-+&9% 对 ’&$7 期关卡的取消作 用和提高药物的抗肿瘤活性具有普遍性 " 我们进一 步研究 8-+&9% 对其它抗肿瘤药物的作用 ! 研究表 明 8-+&9% 选择性增强 ’ 期特异性抗肿瘤药物阿糖 胞苷等抗肿瘤活性 ! 该增强作用与 8-+&9% 取消 ’ 期阻断作用相关 " 其作用机制是阿糖胞苷引起癌细 胞 *+, 的损伤 " 损伤 *+, 激活细胞周期关卡蛋白 激酶 -A6% " 然后 -A6% 抑制 -517!- 的磷酸酶活性 " 使 -517 处 在 失 活 状 态 " 细 胞 阻 断 在 ’ 和 $7 期 ! 8-+&9% 能直接抑制 -A6% 的活性 " 取消细胞周期关 卡 " 由于损伤 *+, 的存在 " 使 *+, 合成不完整 " 结 果导致细胞死亡 >B@! 我们的研究表明 "/CD 在体外对肿瘤细胞的细胞 毒作用较弱 " 它是一种 $7 期细胞阻滞清除剂 " 能显 著增加 E 射线对人 乳腺癌细胞 和人结肠 癌细胞的 杀 伤 作 用 ! 其 作 用 机 制 可 能 是 /CD 防 止 E 射 线 对
以细胞周期调控分子为靶点 的肿瘤治疗
邵荣光
! 中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所 " 北京 %777!7 #
摘 要 ! 肿瘤细胞的主要特征之一是增殖失控 ! 目前已知是许多肿瘤细胞周期 正 负 调 控 子 发生异常引起的 $ 这种异常包括视网膜神经胶质瘤基因和周期素依赖性激酶 抑 制 剂 % 如 /%> "/&% 和 /&A& 的功能性缺失 ! 以及周期素的上调等 $ 因此 ! 细胞周期 调 控 因 子 可 能 是 一 种很好的治疗靶分子 $ 文章论述细胞周期的调控机制 ! 靶向细胞周期信号途径的肿瘤治疗 及其发展新型化疗药物的策略 $ 关键词 ! 分子靶点 ) 抗癌药物 ) 肿瘤治疗 文献标识码 !% 文章编号 !%77=D7&=&E&77!F""D7A7>D7B 中图分类号 !$AB7C!
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细胞周期关卡 &A177 ABA71 AC1A);5342 $ 是指控制 细胞增殖周期中的限速位点 " 在 /@% 复制和有丝 分裂前负责确定 /@% 合成的完整性 " 监控 /@% 复 制 ’/@% 损伤修复和阻断细 胞进入有丝 分裂期 " 精 确调节细胞周期的进行 " 以防止增殖周期中发生错 误 ! 细胞应答 /@% 损伤 " 使细胞周期关卡被激活 " 导致细胞周期阻断 " 以修复 损伤的 /@% " 或者 通过 细胞凋亡或终止生长的方式诱导细胞死亡 ! 为了确 定细胞周期进程的精确性 " 细胞需要几个关卡的检 验 ! 不同细胞周期关卡激活后 (! 在 ,R 期阻断或延 缓细胞从 ,R 期进入 $ 期 ) " 在 $ 期放慢 /@% 复制 子的起动率 ) # 在 ,- 期延缓 ,- 期细胞进入 S 期 ) $在 S 期阻断细胞有丝分裂的进行 % 恶性细胞另一个特点是不完全关卡调控 " 结果 导致对损伤的异常应答 % /@% 或纺锤体损伤通常触
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细胞周期关卡与肿瘤治疗
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肿瘤的细胞周期失调
细胞周期调节蛋白在细胞增殖调控中发挥重 要作用 " 其质和量的变化直接影响细胞增殖 % 研究 显示 " 超过 JKL人癌的 ABA734 ’’()’’DE 和 ;=6 途径 中其他癌基因有变化 ! 在肿瘤细胞中 ",+ 期周期素 和 ’() 失常是最频繁的 " 可能有多种机制参与这些 变化 " 包括染色体移位 " 基因过度表达 ’ 缺失 ’ 插入 ’ 突变 ’ 接合或甲基化 ! 这些变化常常通过肿瘤基因 的活化和肿瘤抑制基因的沉默引起肿瘤发生 ! ’() 的功能是启动 ’促进和完成细胞周期事件 !’() 的顺
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靶向细胞周期的肿瘤治疗
我 们 设 计 ’ 合 成 了 :(:P #93=@% " 体 外 转 染 :(:- #93=@% 对靶基因 的表达 有 显 著 的 抑 制 作 用 ! :(:-#93=@% 对 ;!Q 野生型人肿瘤细胞有强烈的生 长抑制作用 " 对 ;!Q 突变型人肿瘤细胞的生长抑制 作用较弱 " 提示其生长抑制作用依赖 ;!Q 信号转导 途径 ! :(:-#93=@% 使 ;!Q 的水平上调 " 并下调周期 素 % ’/ 和 ’()- 的蛋白水平 " 使细胞阻断在 ,R 期 ! 体 内 :(:- #93=@% 对 移 植 于 裸 小 鼠 的 人 乳 腺 癌 S’?#T 有显著的生长抑制作用M!O! 我们的研究显示 " 植物药汉防己甲素通过细胞周期 ,R 期阻断不可逆 抑制人结肠癌细胞增殖 " 随着汉防己甲素引起的 ,R 期阻断 " 细胞出现凋亡 ! 作用机制是汉防己甲素抑 制 ABA734&’() 活性 "诱导蛋白酶体依赖性 ABA734&’() 和 >-? 的降解 MIO! 我们也研究了抗肿瘤药物力达霉 素对细胞周期的影响 " 在低剂量下力达霉素能明显 引起肿瘤细胞 ,- 期阻断 " 引起 ABA734 .R&’()R 表达 的下降 " 也抑制 ABA734 .&’()R 脱磷酸化激活 ! 此外 力达霉素还能明显抑制 ABA734 .R 的核转运 " 导致细 胞阻断在 ,- 期 !
收稿日期 &!""!’"()*+
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细胞周期调控
细胞增殖和分裂需要有序地经过细胞周 期 ! 该进程主要由周期素 %()(*+,& 和周期素依赖 性 激 酶 %()(*+, #-./.,-.,0 1+,23.4 5-1& 复合物 驱 动 $%’$ 生长因子刺激细胞从 67 进入细胞周期 ! 并 激活周期素 8 的合成 $ 周期 素 8 的活性对 6% 末期是必须的 ! 但不接近 6%9: 临界点 $ 当细胞 通过 ’ 限制点 (%;.30;+(0+<, /<+,0 & 时 ! 开始启动细 胞周期 ! 接着执行完成细胞周期过程 $ 细胞周期 通过 6%!: 转变至少需要两个不同类型激酶的 激活 ! 即周期素 895-1=4 > 和周期素 ?4 @95-1& $ 在 6%!: 转变时 ! 由 5-1=4 > 和 5-1& 控制细胞 进入 : 期 $ 周期素 ?95-1& 复合物的活性是进入 : 期所必须的 !5-1& 继续在 : 期激活 !直到退出