高变异药物的生物等效性研究进展_刘东阳

C h i n J C l i n P h a r m a c o l
V o l.24N o.4J u l y2008(S e r i a l N o.114)
综　述
R e v i e w 高变异药物的生物等效性研究进展
P r o g r e s s i n b i o e q u i v a l e n c e s t u d y o f h i g h l y v a r i a b l e d r u g s
刘东阳,李　丽,江　骥,
胡　蓓
(中国医学科学院、中国协和医科大学北京协和医院临床药理中心,北京　100730)
L I UD o n g-y a n g,L I L i,
J I A N GJ i,H UP e i
(C l i n i c a l P h a r m a c o l o g yR e s e a r c h C e n-t e r,P e k i n g U n i o n M e d i c a l C o l l e g e H o s-p i t a l,C h i n e s e A c a d e m y o f M e d i c a l S c i-e n c e s a n dP e k i n gU n i o nM e d i c a l C o l-l e g e,B e i j i n g100730,C h i n a)
收稿日期:2007-05-16
修回日期:2007-12-15
作者简介:刘东阳(1980-),男,博士研究生,主要从事新药I期临床试验和药代动力
学研究
通讯作者:胡蓓,教授,博士生导师
T e l:(010)65296573
E-m a i l:p e i h u@p u b l i c3.b t a.n e t.c n 摘要:　高变异药物的生物等效性研究困扰着众多药学工作者。

为此本文阐述了高变异药物等效性研究的难点,并总结了目前对高变异药物进行生物等效性研究的可行性方法:对C
m a x
进行特殊处理;合理界定生物等效;更改试验设计;更改统计方法;更改均值生物等效性方法的接受标准;在稳态下,研究药物及其生物代谢产物的生物等效性。

本文比较了这些方法各自的优缺点,希望能对高变异药物的生物等效性研究起到启发作用。

关键词:高变异药物;生物等效性
中图分类号:R969.1 文献标识码:A
文章编号:1001-6821(2008)04-0339-05
A b s t r a c t:　M o r e a n d m o r e p h a r m a c e u t i c a l s c i e n t i s t s w e r e c o n f u s e d w i t h t h e b i o e q u i v a l e n c es t u d i e s o f h i g h l yv a r i a b l ed r u g s a n dp r o d u c t s.T h e q u e s t i o n w a s d i s c u s s e db y F D A,E M E A,e t a l.T h e d i f f i c u l t i e s o f b i o-e q u i v a l e n c e s t u d i e s f o r h i g h l y v a r i a b l e d r u g s a n dp r o d u c t s w e r e s e t f o r t h i n t h e a r t i c l e.A t t h e s a m e t i m e,t h e a l l s o l u t i o n s w e r e d i s c u s s e d i n t h i s r e v i e w.I t i n c l u d e:t o d e a l w i t h C m a x i n a s p e c i a l m e t h o d,t o a l l e g e b i o-e q u i v a l e n c e i n c e r t a i n c i r c u m s t a n c e s,t o o p t i m i z e t r i a l d e s i g n,t o o p t i m i z e s t a t i s t i c m e t h o d,t o o p t i m i z e t h e b i o e q u i v a l e n c e l i m i t i n a v e r a g e b i o e q u i v-a l e n c e m e t h o d a n d t o s t u d y b i o e q u i v a l e n c e i n s t e a d y-s t a t u s o r s t u d y b i o-e q u i v a l e n c e f o r m e t a b o l i t e s n o t f o r p a r e n t.T h e a d v a n t a g e s a n d d i s a d v a n-t a g e s o f t h e s e m e t h o d s w e r e d e s c r i b e d a n d c o m p a r e d w i t h e a c h i n t h i s a r-t i c l e,i t m a yb eu s e f u l f o r t h e b i o e q u i v a l e n c es t u d y o f h i g h l y v a r i a b l e d r u g s a n d p r o d u c t s.
K e y w o r d s:h i g h l y v a r i a b l e d r u g s;b i o e q u i v a l e n c e
生物等效性研究的目的是评价同一药品的不同制剂的药物吸收利用程度是否一致。

评价生物等效性的主要研究方法,依其效率的高低可按以下顺序排列:药代动力学、药效动力学、临床比较试验和体外研究方法。

在大多数情况下,药代动力学暴露值(A U C,C m a x)比相应的药效学暴露值变异小、易定量研究[1],并且药代动力学暴露值与药物作用强度有一定的正相关性,所以药代动力学研究方法被广泛应用。

随机、双交叉设计的均值生物等效性方法(a v e r a g e b i o e q u i v-a l e n c e,A B E),因其高效性和科学性应用最为广泛,研究也最为深入。

A B E评价方法首先,对经自然对数转换的A U C和C m a x进行4因素方差分析(4因素包括药物剂型、给药周期、给药顺序和嵌套在给药顺序内的受试者个体因素),假定其中得到的残差(m e a ns q u a r e e r-r o r,M S E),完全由个体内变异(w i t h i n-s u b j e c t v a r i a b i l i t y,W S V)构
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DOI:10.13699/ ki.1001-6821.2008.04.020
中国临床药理学杂志
第24卷　第4期　2008年7月(总第114期)
成,则可用此残差计算试验制剂和参比制剂的C m a x、A U C几何均值比值(g e o m e t r i cm e a nr a t i o,G M R)的90%可信限,并对需比较的2种制剂,进行双向单测t 检验,如果结果满足国家药政管理机构的生物等效性接受标准,即可说明这2种制剂具有生物等效性。

G M R90%可信限范围宽窄[2],由个体内变异、试验中受试者数目决定。

随着药物的个体内变异增加,具有生物等效的药物制剂,只有通过增加受试者的数目,才可以达到规定的把握度,满足生物等效性的接受标准[3]。

1　高变异药物定义及其试验设计
1989年,生物利用度、生物等效性和药代动力学国际会议提出,药代动力学的个体内变异大于30%的制剂为高变异药物。

双交叉、双周期和随机设计的等效性试验中,个体内变异用下式求算[4]:
W C V=[e(M S E2)-1]0.5(1)其中:M S E为以e为底自然对数转换后的药代动力学参数、经前述4因素方差分析得到的残差。

引起药物制剂的药代动力学参数高变异的原因有:制剂[5]和药物自身吸收、代谢等。

当参比制剂和试验制剂药代动力学参数变异程度相似时,高变异药物的等效性试验,需要大量的受试者,以达到足够的把握度(p o w e r),说明2种制剂生物等效。

H a u s c h k e 等[3]研究显示,当药物W C V由20%变为40%时,假定2种制剂的G M R仍为1,若要满足80%的把握度,受试者的数目需要从12例增至34例(双交叉设计)。

而扩大受试者数目,会带来很多问题,比如使更多的受试者承受新剂型的风险,从而带来伦理学问题;增加申办者的经济负担;增加受试者脱落的风险等。

如何使具有生物等效性的高变异药物,在合适的受试者数目下,通过改变试验设计、统计方法和接受标准,证明制剂间具有生物等效性是各国研究人员和药政管理机构所关心的问题。

2　高变异药物生物等效性试验处理方法
2.1　C m a x特殊处理
在生物等效性试验中,C m a x作为表示药物吸收程度的参数,被要求进行检验。

因为C m a x依赖于采集样本的时间,而采集时间并不连续,所以C m a x的变异通常会大于A U C的变异。

对高变异药物,如果C m a x与其安全性、有效性关系不大时,可以考虑扩充其生物等效性接受标准的范围。

中国国家食品药品监督管理局规定,生物等效性的接受标准是,A U C和C m a x的G M R 90%可信限范围分别为80%～125%和70%～143%。

欧盟药品评价局[6]和南非[7]在无安全和有效性考虑时,生物等效性的接受标准是,C m a x的G M R90%可信限范围可放宽到75%～133%。

类似地,如果试验制剂与参比制剂A U C的90%可信限在80%～125%,加拿大[8]对不复杂药物的C m a x,并无90%可信限的要求,仅要求试验制剂与参比制剂C m a x的G M R在80%～125%。

日本[9]对于受试者总例数不少于30例、A U C和C m a x在制剂间的G M R在90%～110%的临床试验,如果A U C和C m a x的90%可信限不在80%～125%;但在各种崩解条件下,2种制剂的崩解速率均等效,仍可认为2制剂等效。

这种处置虽然有一定合理性,但是完全忽视个体内变异,可能会增加病人风险。

2.2　更改试验设计
在经典四因素方差分析中,得到的残差并不仅仅代表个体内差异,还有剂型内差异(片剂-片剂间或胶囊-胶囊间)、受试者-剂型交互作用和无法解释的随机变异;而经典双周期、双交叉、随机设计统计过程,假定除个体内差异外,诸差异均可忽略。

鉴于这种情况,P a t t e r s o n等[10]建议,使用重复试验设计或组别-队列设计(g r o u p-s e q u e n c e d e s i g n)进行生物等效性评价。

重复试验设计,是指同一受试者服用同一剂型药物至少2次以上;组别-队列设计,是指可以依次进行2种剂型的等效性试验,如果首次试验因为受试者例数不足,可进行下一次补充试验。

重复试验设计,可以将部分个体间变异转化为个体内变异,从而减少总变异,最终达到在不增加试验人次的情况下,增大等效性试验的把握度。

据P a t t e r s o n等估算,假设除个体内变异外,诸变异均可忽略,重复试验设计可以减少受试者数目50%,这将极大减少因扩大受试者数目,而带来的伦理学问题。

正是由于重复试验设计可以提供2种制剂的个体内变异,有助于高变异药物的等效研究和减少受试者人数,F D A[11]也将其作为推荐B E研究方法之一。

重复试验设计,虽然可以减少受试者数目,但是试验人次并不少;而且由于试验周期延长,可能导致受试者脱落风险增大。

组别-队列设计,适用于事先不知此种制剂个体内变异的情况;但是,如果间隔期分析结果不等效,该设计的受试者人数需要追加,最终可能与经典设计人数相等。

2.3　更改统计方法
相对于经典的A B E统计方法,个体生物等效性(i n d i v i d u a l b i o e q u i v a l e n c e,I B E)和群体生物等效性(p o p u l a t i o n b i o e q u i v a l e n c e,P B E)方法,似乎更适合高变异药物的生物等效性试验统计处理。

A B E关注的
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是,在一个群体内,2种制剂的药代动力学资料(A U C, C m a x)均值是否一致;而I B E关注的是,在每一个体内, 2种制剂的药代动力学资料是否一致,而后者恰恰反映了临床上2种药物的生物利用度是否一致。

I B E的统计限计算公式如下[12]:
当δW R<δW0时,
[(μT-μR)2+δD2+(δWT2-δW R2)]/δW02<θI(2)当δW R≥δW0时,
[(μT-μR)2+δD2+(δWT2-δW R2)]/δWR2<θI(3)其中:δW R、δWT分别为参比药及试验药的个体内差异,δW0为预设个体内差异(F D A建议为0.2),μT、μR分别为试验药和参比药的均值,δD为受试者-剂型交互作用(F D A建议应<0.17),θI为预设等效限。

当δW R<δW0或δW R≥δW0时,分别用式2或式3评价等效性。

从式2、3可以看出,对I B E在考虑到了2种制剂的均值差异、个体内变异差异和受试者-剂型交互作用。

F D A规定,G M R应该在0.8～1.25,应(δW T2-δWR2)<0.02,在满足这些条件下,θI可通过下式计算(v a r i a n c e f a c t o r设为0.05):
θI=[(l n1.25)2+v a r i a n c e f a c t o r]/δW0(4)
C h e n等[13]认为,δD可能与剂型及胃肠道生理特征(p H、胃肠蠕动、转运时间和肠壁代谢等)有关,而这种受试者与剂型的交互作用可能与临床应用相关。

I B E方法的优点是,可以观察真正的个体内变异和受试者-剂型变异;同时可以根据参比药及试验药的变异确定等效限。

δD更有可能在缓释制剂中出现,所以对于缓释制剂,提供一个合理的α值非常重要。

由于
I B E判别方法,属于混合模式,对于A N O V A-C V位于
0.2左右的剂型,2个公式的计算结果也有很大差别,且这种计算有不连续性。

因此I B E方法不足以成为高变异药物生物等效性研究的首选方法。

2.4　更改接受标准
A B E方法具有简易性、科学性,通过合理扩大A B E的生物等效性接受范围或缩小2种剂型G M R的可信限,使高变异药物更容易通过生物等效性评价。

I B E就可以看作是A B E的一个特殊例子。

目前主要有2种计算方法。

2.4.1　基于固定样本量计算可信限范围
B o d d y等[14]提出了一种基于固定样本量和个体内变异,计算等效限(B El i m i t)的方法(双交叉设计): [U,L]=E X P[±(tα+tβ/2)×N-1/2δWR](5)其中:α和β分别为统计的病人风险(c o n s u m e r r i s k,假阳性错误)和药厂风险(p r o d u c e r r i s k,假阴性错误),根据α、β和自由度(2N-2)计算t值,N为受试者人数。

根据式5,等效限接受范围随着δWR和N 的增大而增大。

这种计算方法可有效减小高变异药物通过B E的难度;但当δW R过大时,其过宽的接受范围,对G M R并不敏感,这将造成2种制剂的相对生物利用度远大于1.25,使其90%可信限范围还落在式5计算的等效限范围中,从而带来风险因素。

2.4.2　基于个体内变异计算可信限范围
B o d d y等[14]假定,α和β分别为5%和10%,N= 12时,式5就转换为下式:
[U,L]=e[±k×δWR](k=1)(6)其中:M i d h a等[15]和T o t h f a l u s i等[16]则分别建议,k值为0.76和1.12。

按照其计算公式,当药物个体内变异为20%、30%、40%时,M i d h a法等效限上限分别为116%,125%、134%;B o d d y法等效限上限分别为122%、134%、147%;T o t h f a l u s i法等效限上限分别为125%,138%、154%。

可以看出,3种方法等效限上限(U)均随着δWR增加而增大,3种方法逐次宽松。

T o t h f a l u s i法虽然容易通过等效限;但其对G M R并不灵敏。

M i d h a法虽然可以限制G M R差异过大,但当变异为20%时,甚至不如传统A B E计算方法容易通过。

为此,T o t h f a l u s i等[17]建议,在B o d d y法的基础上,同时将G M R限定在0.8～1.25。

2.4.3　基于个体内变异和G M R的计算方法
鉴于M i d h a法、B o d d y法和T o t h f a l u s i法的上述缺点,K a r a l i s等[18]建立一种等效限范围,随着δW R增大而增大的同时,随着2种制剂G M R增大而变窄的理想计算方法。

其用计算机程序模拟统计了建立的2个等效限计算方法:
B E L s c G1:L n[U,L]=±[(5-4G M R)×0.496δW R+
L n(1.25)](7) B E L s c G2:L n[U,L]=±[(3-2G M R)×0.496δW R+
(3-2G M R)×L n(1.25)](8)由式7、8可以看出,等效限范围随着G M R的增大而变小,随着δW R的增大而变大。

对变异极小的药物,G M R最大允许值(G M R m a x)也要求较为严格(小于传统B E法等效限范围),且这个要求从药物的临床应用意义来看也是合理的。

将B E L s c G1和B E L s c G2与M i d h a法(B E L s c3)、B o d d y法(B E L s C2)、T o t h f a l u s i法(B E L s c1和B E L s c2C)和经典的A B E方法(B E L)进行比较,根据对2万个虚拟数据集进行的模拟计算结果来看,当其他条件不变时,所有方法的U(等效限上限)均随着δW R增大而增大;而B E L s c G1和B E L s c G2法具有更缓和的斜率。

当W S V为30%时,各种方法在不同G M R下,其等效性接受情况,见下表。

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表.　双周期、双交叉设计的2种制剂在24位受试者体内生物等效性试验的等效性接受率(C V%=30%)
T a b l e.A c c e p t a n c e(%)o f b i o e q u i v a l e n c eo f t w od r u gp r o d u c t si nt w o-p e r i o dc r o s s o v e r s i m u l a t e ds t u d i e sw i t h24s u b j e c t s (C V%=30%)
M e h t o d G e o m e t r i c m e a n t a t i o(G M R)
1.001.051.101.151.201.251.301.351.401.45
B E L s c G189.885.369.149.230.116.17.13.01.10.3
B E L s c G286.381.863.643.224.912.65.22.00.70.2
B E L63.756.540.223.811.65.01.80.60.20.0
B E L s c195.792.682.967.648.931.517.98.93.91.5
B E L s c290.685.571.552.933.819.19.34.01.40.5
B E L s c363.155.439.222.310.64.31.40.50.10.0
B E L s c2C90.685.571.552.933.819.1----
-:计为不等效
由表可见,在2制剂G M R为1、W C V%=30%和N=24时,传统计算方法和B E L s c3法,其等效性接受率最低;而其他几种方法,均显示了较高的接受度。

当G M R为1.25时,B E L s c3和B E L具有最严格结果(仅5%左右的接受度);次之为B E L s c G1和B E L s c G2法;而B E L s c2C有接近20%的接受程度。

K a r a l i s 等[18]发现,对W S V为40%的药物,2制剂G M R=1时,B E L s c2C、B E L s c2、B E L s c G1、B E L s c G2和B E L方法,其等效性接受率分别为90.4%、95.7%、73.7%、73.9%、24.7%;2制剂G M R=1.25时,上述几种方法的等效性接受率分别为38.9%、39.6%、18.8%、17.6%、5%。

以上结果显示,对高变异制剂,当G M R=1时, B E L s c G1法和B E L s c G2法较B E方法(即80%～125%)具有更高的接受率。

K a r a l i s[19]对这种方法进行了改进,分别按照米方程曲线、指数曲线和威布尔(W e i b u l l)分布曲线原理,拟和了3个方程,这3种曲线理想程度和B E L s c G2法类似。

2.5　其他方法
稳态下的参数　当δWR通常小于单剂给药时的变异时,使用稳态下的参数代替单剂给药的参数,评价2种制剂的生物等效性。

F D A建议[20],仅对首次缓释制剂和非控释制剂间的B E研究,使用稳态研究;而对2种缓释制剂等效性,并不建议使用稳态研究(住院时间延长,导致受试者暴露风险增加)。

尿药参数　对于某些从肾脏排泄的高变异药物,或许用尿药参数进行等效性评价是一种选择。

K o r t e-k a n g a s等[21]对安妥明进行等效性评价就曾使用其参数A e0-t;但这种方法只限于药物无代谢产物,并且具有高肾清除率的药物。

代谢产物　J a c k s o n等[22]和F D A[20]报道,代谢产物较原药具有更小的变异,所以用代谢产物来解决高变异性是可行的,但是F D A、E M E A建议,仅在下述情况下,可以用代谢产物来评价等效性:原药为前药;原药血药浓度过低或t1/2过短;代谢物是在胃肠或进入系统前形成,并且有充分证据证明,其活性成分在人体内(而不是在动物体内)具有安全性和有效性。

R o s e n b a u m等[23]利用线性吸收和一房室模型,对不同特征的数据集进行拟和,结果显示,当非肝清除率小于肝清除率时,原药的药代参数变异,随着肝清除率的增大而增大;而代谢物则相反。

在代谢物不经首过代谢时,高消除药物的代谢产物,其A U C的δW R 不可能大于原药,在这种情况下,代谢产物可用于评价B E。

3　结语
K a r a l i s等[18]提出的方法似乎效果最佳;但基于δWR生物等效限的计算方法,有一个前提就是,试验药和参比药的个体内变异差别不大。

如果2者差别过大,试验药可能就不合格;但扩充等效限,并不能解决这个问题。

如果某制剂尤其是缓释制剂,出现受试者-剂型相互作用时,基于个体内变异的等效限扩充方法,虽然判别为等效,但临床应用2种制剂并不具有可替换性(s w i t c h a b i l i t y)。

因此I B E应该具有更大的前景。

目前高变异药物的生物等效性标准,仍在讨论中[24-25]。

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