第八章多肽与蛋白质类药物

• 许多活性蛋白质、多肽都是由无活性 的蛋白质前体，经过酶的加工剪切转 化而来的，他们中间许多都有共同的 来源、相似的结构、甚至还保留着若 干彼ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ所特有的生物活性。
• 因此，研究活性多肽，蛋白质的结构 与功能的关系及活性多肽之间结构的 异同与其活性的关系，将有助于设计 和研制新的药物。
• 此外，鉴于一些蛋白质和多肽生化药 物有一定的抗原性、容易失活、在体 内的半衰期短，用药途径受限等难以 克服的缺点，对一些蛋白质生化药物 进行结构修饰，应用计算机图象技术 研究蛋白质与受体及药物的相互作用， 发展蛋白质工程及设计相对简单的小 分子来代替某些大分子蛋白质药物， 起到增强疗效或增加选择性的作用等， 已成为现代生物技术药物研究的主要 内容。
• 蛋白质生化药物包括蛋白质类激素、蛋白质细 胞生长调节因子、血浆蛋白质类、黏蛋白、胶 原蛋白及蛋白酶抑制剂等，其作用方式从对机 体各系统和细胞生长的调节，扩展到被动免疫、 替代疗法和抗凝血等。
• 自1953年人工合成了第一个有生物活 性的多肽-催产素以后，20世纪50年代 都集中于脑垂体所分泌的各种多肽激 素的研究。60年代，研究的重点转移 到控制脑垂体激素分泌的各种多肽激 素的研究。20世纪70年代，神经肽的 研究进入高潮。生物胚层的发育渊源 关系表明，很多脑活性肽也存在于肠 胃组织中，从而推动了肠胃激素研究 的进展。
• 思考题： • 1.蛋白质生化药物包括那些类？ • 2.为什么有时需要对蛋白质生化药物进行
一定的修饰？
• 3.目前多肽及蛋白质类药物的生产方 法有哪些？
• 4.简述一种用基因工程菌生产胰岛素 的方法。
第八章多肽与蛋白质类药物
• 第一节 概述 • 一、基本概念
• 多肽类生化药物是一多肽激素和多肽细胞生长 调节因子为主的一大类内源性活性成分。
第二节 多肽类药物的制备
• 目前多肽及蛋白质类药物的生产方 法有两种：一是用传统的生化方法 和微生物发酵法生产；二是利用基 因工程技术构建的工程菌（细胞） 进行生产。
• 一、多肽类药物
• 多肽类药物主要有多肽激素、多肽类细胞生长调 节因子和含有多肽成分的组织制剂
• 1. 多肽激素
• 多肽激素主要包括垂体多肽激素、下丘脑多肽 激素、甲状腺多肽激素、胰岛多肽激素、肠胃道 多肽激素和 胸腺多肽激素等。
• 蛋白质生化药物包括蛋白质类激素、 蛋白质细胞生长调节因子、血浆蛋白 质类、黏蛋白、胶原蛋白及蛋白酶抑 制剂等等。，其作用方式从对机体各 系统和细胞生长的调节，扩展到被动 免疫、替代疗法和抗凝血等。
二 生物技术在该类药物中的 应用
• 活性多肽和蛋白技术在该类药物中的应用
• 活性多肽和蛋白是生化药物中非常活跃的领域， 20 世纪70年代以后，随着基因工程技术的新起 和发展，人们首先把目标集中在应用基因工程 技术制造重要的多肽和蛋白质药物上，已实现 工业化的产品有胰岛素、干扰素、白细胞介素、 生长素、EPO、t-PA、TNF等等，现正在从微 生物和动物细胞的表达向转基因动、植物方向 发展。
二 多肽药物的制备
（一）降钙素（calcitonin，CT） 功效：降钙素是由甲状腺的C细胞分泌的 一种调节血钙浓度的多肽激素。具有抑 制破骨细胞活力，阻止钙从骨中释放， 降低血钙的功能。临床用于骨质疏松症、 甲亢、婴儿维生素D过多症等。
• 结构与性质：降钙素是由32个氨基酸残 基组成的单链多肽，相对分子质量约为 3500，N端为半胱氨酸，它与七位上的 半胱氨酸之间形成二硫键，C端为脯氨 酸。其中脯氨酸与生物活性密切相关。
• 2..血浆蛋白质
• 血浆蛋白中的主要成分有白蛋白、纤维蛋白 溶原酶、血浆纤维结合蛋白、多种免役球蛋白、 凝血因子等。不同种间的血浆蛋白质存在着种属 差异，虽然动物血与人血的蛋白质结果非常相似， 但不能用于人体 。
• 3.蛋白质类细胞生长调节因子
• 蛋白质生长调节因子主要、包括干扰素，白 细胞介素1—16，神经生长因子（NGH）， 肝细胞生长因子（HGF）、血小扳衍生的生 长因子，促红细胞生成素（EPO）等
• 4.黏蛋白
• 5.胶原蛋白
• 6.碱性蛋白质 主要有硫酸鱼精
• 7.胰蛋白酶制剂
二主要蛋白质类药物的制备
• （一）白蛋白（albumin）及人血丙种球 • （二）干扰素（IFN） • 1）定义： • 2）生物学活性及制备方法： • a，传统方法：b，基因工程菌构建法
• （三）胰岛素： • 1）结构和性质 • 2）制备方法
（HG）、催乳激素（PRL）、促甲状腺 素（TSH）等。其中生长素（GH）有严 格的种属特征，动物生长素对人体无效。
• （2） 促性腺激素 主要有人绒毛膜促性腺激 素（HCG）、绝经尿促性腺激素（HMG）、血 清促性腺激素（SGH）等
• （3） 其他蛋白质激素 主要有胰岛素、胰抗 脂肝素、松弛素、尿抑胃素等。
• 降钙素溶于水和碱性溶液，不溶于丙酮、乙 醇、氯仿、乙醚、苯、异丙醇、四氯化碳等， 难溶于有机酸。25℃避光保存可稳定两年。 水溶液于2～10℃可保存7天。
• 生产工艺：略。
第三节 蛋白质类药物的制备
• 1.蛋白质类激素 • 蛋白质类激素主要包括垂体蛋白质激素
和促性腺激素。 • （1） 垂体蛋白激素 主要有生长激素
• 2. 多肽类生长调节因子
• 多肽类细胞生长调节因子包括表皮生长因子 （EGF），转移因子（TF），心纳素（ANP）等
• 3. 含有多肽成分的组织制剂
• 这是一类临床确实疗效，但有效成分还不十分清 楚的制剂，主要有：骨宁、眼生素，血活素，氨 肽素，妇血素，蜂毒，蛇毒。胚胎素，神经营养 素，胚胎提取物，花粉提取物，脾水解物，肝水 解物，心脏激素等。