药剂学药物制剂的设计原则

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药物制剂的设计原则

一、制剂设计的基本原则

在给药途径及剂型确定后，针对药物的基本性质及制剂要解决的关键问题，重要的工作就是选择适宜辅料和工艺将其制备成质量可靠和病人应用方便的药物制剂。药物制剂直接用于病人，无论

但在

对于药物制剂的设计者来说，必须充分了解用药目的、药物的药理、药效、毒理和药动学性质以确定给药途径、剂型及剂量。应该注意，在某些药物的新剂型及新制剂设计过程中，由于改变了剂型、采用新辅料或新工艺而提高了药物的吸收及生物利用度时，需要对制剂的剂量以及适应症予以重新审查或修正，对于毒性很大的药物或治疗指数小的药物一般不制备成缓释制剂、也不采用微粉化工艺加速其溶解。

2、有效性

在保证安全性的同时，药物制剂的有效性是设计的重要考虑。药品的有效性与给药途径有关，也与剂型及剂量有关。第一节已经强调了给药途径对药效的影响，如硝酸甘油通过透皮、舌下粘膜吸收以及颊粘贴等取得不同的治疗或预防效果。又如硫酸镁在口服时是有效的泻药，而在制备成静脉注射液时则起到了解痉镇静的作用。即使在同一给药途径，不同的剂型也可能产生不同的治疗效果。溶液剂、分散片、口溶片等制剂能够较快地起效，迅速地起到抗菌、镇痛、退热、止咳等作用，

乳剂

，3

定性，形成新的未知（或已知）毒副作用的有关物质；药物制剂的物理不稳定性导致液体剂型的沉淀、沉降、分层等，固体制剂的变形、破碎、软化、液化等现象；药物的生物学不稳定性导致制剂的污损、霉变、染菌等严重问题。所有这些问题或使制剂的有效剂量发生变化、制剂的均匀性变差，或使药品外观发生不良变化等，从而影响治疗及影响病人及医护人员的顺应性。制剂设计中的稳定性考虑不仅是与处方成分配伍有关，也与采用的制备工艺有关，如前述所提及的葡萄糖注射液、维生素C、

阿司匹林等受湿、热和处方润滑剂等添加剂的影响，而且还需要考虑制剂的合理包装，特别是引湿性较强、光敏感的药物制剂还必须严格防潮、避光包装。有些在制剂处方和工艺设计中难解决的稳定性问题，通过制剂包装材料的选择则比较容易解决。

4、顺应性

顺应性指病人或医护人员对所用药品的可接受程度（acceptance）。如前所述，从给药途径而言，口服是应用最广泛的、最容易被接受的给药途径，而注射剂需要专业技术人员操作、注射时的

效果。

社会均具有重要意义。药物经济学的迅速发展将加强药品价格核算在药品生产及应用中的地位。

二、制剂处方与工艺的优化

1、一般性考虑

在掌握了药物的理化性质和确定了可以应用的辅料后，进一步的工作是根据制剂要求设计处方和工艺。处方的设计包括对辅料种类的选择也包括对辅料用量的选择。工艺的设计包括对工艺的类型及工艺过程中具体的制备条件如温度、压力、搅拌速度、混合时间等的选择。一些研究者常常可以根据自已对相同剂型及制剂的经验，在原有的基础上进行适当的调整而设计出符合要求的处方及工艺，但在很多情况下，需要对入选的辅料、辅料用量、工艺及工艺条件，采用优化技术，设计一系列处方或处方与工艺的组合方案，制备试验用制剂样品并进行试验。

随

2

?辅料或

解时限或溶出度，脆碎度、片重差异或含量均匀性以及片剂的外观等。对注射液的要求包括溶解性、澄明度、剌激性、外观等。要求优化方案达到的目标参数越多，设计的方案中所考虑的辅料及工艺因素就越多，设计方案就越复杂，实验时间的次数随之增加。因此，只选择重点的目标参数，而忽略一般的目标参数或者将它们留待优化后解决，可以简化设计，抓住主要问题。例如某个难溶性药

物的片剂处方的优化设计，主要以溶出度为目标参数，针对性地选择辅料及工艺，而对于脆碎度、片重差异等很可能不是主要问题，则可以在取得优化结果后再考虑。

在优化方案中，需要确定优化的因素及水平。优化的因素通常是指作为自变量存在、对处方目标参数有重要作用或影响的辅料或工艺的种类，优化的水平则是指对于每个因素可能选择的几个不同的范围。同一个药物的处方有很多辅料可供选择，但在一个方案内不可能选择太多种辅料或工艺，某些辅料或工艺只能作为固定不变的因素存在，所以需要确定哪些是在方案中作为变量的因素（辅

还应具

pH对药物的水解及氧化降解速率有重要影响。如阿司匹林在pH2~3的水解速率最小，而在pH4以上降解速度显着增加。盐酸吗啡注射液在pH3~4稳定，在近中性时立即氧化。H+，OH?对药物降解的催化作用称为特殊酸碱催化（specificacid-basecatalysis），降解反应速率常数k与H+、OH?浓度的关系如下：

k=k

+k H C H+k OH C OH

式中C H和C OH分别是H+和OH?的浓度，k0、k H、k OH分别是H2O（或其它溶剂分子）、H+和OH?的催化速率常数。分别在酸性pH及碱性pH条件下测定药物的降解速率常数k，用各自k值或lg k对pH 值作图，可以得到pH-降解反应速率曲线如图2-13所示。不同药物酸碱催化的程度不同，有的仅受H+催化，有的仅受OH?催化，有的则同时受H+、OH?和水分子的催化。某些药物既受碱催化降解也受酸催化降解，则在某一pH最稳定，在pH-lg k图上出现最小值；如果降解反应与pH无关或者水分子或其它溶剂分子的催化作用大于酸或碱的催化作用，在pH-lg k图中即表现为水平线。从

pH-lg k

2.

缓

或一

的共轭酸碱对该药物的广义酸碱催化作用。配制一系列盐与酸的比例相同但浓度不同的缓冲对，调节药物溶液在恒定的pH，可以发现，随着缓冲对浓度的增加，药物的降解速度进一步加快，说明了广义酸碱催化作用随缓冲剂浓度而发生变化。通过实验，可以选择没有降解催化作用的缓冲对或尽可能地减少缓冲剂的浓度以提高制剂的稳定性。

3.防止光化和氧化

（1）遮光和遮光剂对于容易氧化或光化的药物，稳定的重要措施是防止药物与氧及光的接触。药物光降解的防止方法主要是避免在强光下操作、采用遮光包装材料或遮光容器。棕色玻璃可以阻止波长小于470nm的光线透过，利用棕色安瓿灌装并在包装合内加盖黑色衬纸等是防止一些注射液光解变色的常用方法。对于一些容易光化变色药物的片剂和胶囊剂，可以在片剂包衣处方或胶壳处方中加入二氧化钛、滑石粉或色淀等遮光剂等。

（2）驱氧和应用惰性气体空气中氧可以直接引起药物的降解，减少与药物直接接触的溶剂及容

可以

25℃的

CO

2

（3

抗氧剂是比药物更容易氧化的强还原剂，它可以消耗制剂中残余的氧而保护药物不被氧化。常用的水溶性抗氧剂有亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和亚硫酸钠等。前两种适用于偏酸性环境，后两种适用于偏碱性环境。硫代硫酸钠在偏酸性条件下，形成亚硫酸并析出硫的微细沉淀。半胱氨酸、蛋氨酸、抗坏血酸（维生素C）等也用作水溶性氧化剂。