制水系统验证

换、反渗透的影响，需加氧化－还原（NaHSO3)
原水中CO2含量高时，需采用加氯或臭氧，或 紫外线灭菌。
纯化
原水(饮用水)
预处理
纯化 (脱盐)

典型的处理方法为阴阳离子交换、反渗透、 电渗析、EDI等；

PW的制备可在这一步结束；
纯化设备
纯化设备：
去离子装置应在线再生，酸、碱的装卸、贮存、
输送所需罐、泵、管材、阀、计量仪表需防腐；
4.悬浮颗粒 泥沙、尘埃、微生物、胶化颗粒、有机物 等；
5.微生物 包括细菌、浮游生物、藻类、病毒、热原 等。

五、制药用水的制备
五、制药用水的制备

纯化水
原水必须符合国家的饮用水标准。 如果使用自备井或其它原水，定期法定检验。


预 处 理

物理方法：

原水(饮用水)
预处理
澄清、沙滤、活 性碳
八、制水系统验证—IQ



7、控制系统软件确认 8、与产品接触的材质确认 9、清洁管道确认（焊接和钝化等） 10、安全确认 11、配套设施确认
八、制水系统验证—IQ



OQ确认的条件 IQ已经圆满完成且IQ报告已经批准 仪器仪表经校准 人员经过培训 设备日志、SOP到位
八、制水系统验证—OQ
工艺用水的使用

注射用水：
直接接触无菌药品的包装材料的最后一次 精洗用水、无菌原料药精制 工艺用水、直 接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤 用水、无菌制剂的 配料用水等。 配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及 容器的精 洗。

纯化水和注射用水标准

三、纯化水和注射用水标准
四、原水中需除去的物质
工艺用水的使用

3、附录 1 第五十条 无菌原料药的精制、 无菌药品的配制、直接接触药品的包装材 料和器具等最终清洗、 A/B 级区内消毒剂 和清洁剂的配制用水应符合注射用水的质 量标准。
工艺用水的使用


4、附录 2：原料药 第十一条 非无菌原料药 精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标 准。 5、附录 5：中药制剂 第三十三条 中药材洗 涤、浸润、提取用工艺用水的质量标准不 得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用工 艺用水应采用纯化水。
功能说明FS
设备清单 仪表清单 参数清单
设计说明DS 报警清单 材料表 P&ID图 电气清单
商务合同
机械图纸 配线图纸 电气图纸 电缆清单 详细设计 自控程序 安装图纸 管道清单 界面程序 文件检查 设计审核
FAT & SAT
设计确认DQ 偏差处理 电气集成、配线
主体设备建造 抛光钝化 粗糙度、蓝点
若采用反渗透装置，其进口处需安装3~5μ m过 滤器；
阴、阳离子混床及反渗透装置、EDI装置，应设 置定期的反洗装置；

通过混床的水直接进入纯化水罐前，应设 3~5μm滤器，以防止细小树脂残片进入， 过滤器. 紫外线灭菌的光的强度随时间衰减，应有 光强度检测或时间记录仪，以便定期清洗 或更换紫外线灯管.

系统按技术标准运行，并满足操作参数的 要求，应确认的项目： 1、设备参数测试 2、输入输出测试 3、报警和互锁装置的测试 4、功能性（计算机操作系统）ห้องสมุดไป่ตู้试 5、设备流速确认 6、环路流速测试（所有使用点同时使用）
要根据药品质量的工艺要求选择制药用水 的品质要求；同时要满足本国的有关药品 法律法规的要求和目标市场地区相关法律法 规的要求。 需要特别注意的是中国药典对无菌制剂均 要求采用注射用水，如滴眼剂等。

工艺用水的使用


1、2010版GMP第九十六条 制药用水应适合 其用途，并符合《中华人民共和国药典》 的质量标准及相关要求。制药用水至少应 采用饮用水。 2、 2010版GMP第一百条 应对制药用水及 原水的水质进行定期监测，并有相应的记 录。
制药工艺用水的概念


3、注射用水：纯化水经蒸馏所得的水，符 合细菌内毒素试验要求，必须在 防止细菌 内毒素产生的条件下生产贮藏。符合药典 的要求，菌落数＜10CFU/100ml 4、灭菌注射用水：注射用水按照注射剂生 产工艺制备所得，不含任何添加剂。制剂 品种
工艺用水的使用

二、工艺用水的使用

运行方式—储罐运行方式
六、储存和分配系统

运行方式—连续运行方式
六、储存和分配系统

管道连接方式—串联
六、储存和分配系统

管道连接方式—并联
七、制水系统微生物的控制

一、预处理和纯化系统控制微生物的方法 有定期消毒、紫外光照射、氯。 1、定期消毒：热消毒、化学试剂消毒等。 —热消毒： 80℃ 以上，循环1-2小时。 —化学试剂消毒：过氧化氢、碘、氨基化 合物以及有机或无机的高 氧化性化合物。 消毒时间是 0.5-4 小时。具体的药剂浓度、 消毒时间需要根据特定元件或设备 的特性 确定。
七、制水系统微生物的控制

2、紫外光照射 —紫外灯处理是很普及的控制微生物和消 毒的形式，水以控制的流速暴露 在紫外灯 下，紫外灯可以灭活微生物的 DNA，阻止 复制并因此使细菌减少。
七、制水系统微生物的控制

3、氯 —在市政水配送前或期间，经常使用氯消 毒水。 —分子氯对水纯化系统中的元件有不利影 响。它会导致超滤和 RO 中使用的膜变质， 尤其 是聚酰胺膜。尽管在饮用水中的氯浓 度适当的情况下，它还是可以导致去离子 树脂的降解、 脆化和失去产能（氧化率随 树脂类型不同），树脂降解等。
制药工艺用水的概念


一、制药用水 1、饮用水：天然水经净化处理所得的水 ， （符合GB5749-2006,2007年7月1日实施，菌 落数＜100CFU/ml，小型集中供水或分散 式供水＜ 500个） 2、纯化水：饮用水经蒸馏法、离子交换法、 反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用 水， 不含任何添加剂， 符合药典指标要求; 菌落数＜100CFU/ml
八、制水系统验证


制水系统验证过程 系统的设计确认(DQ) 系统的安装确认（IQ） 系统的运行确认（OQ） 系统的生产确认（PQ）
项目概念设计
认证种类 水质标准 生产能力 结构特性 材料要求 硬件概念 表面处理 控制功能 界面要求 主要参数 公用条件 软件概念
验证状态维持
设备URS
化学方法：


目的： 1.去除原水中的悬浮物、胶体、微生物


加药杀菌、混凝、 络合、离子交换 等 电化学方法：
电凝聚
2.去除原水中过高的浊度和硬度
预处理设备： 原水中悬浮物含量胶高的需设砂滤（多介质）； 原水中硬度较高时，需增加软化工序； 原水中有机物含量较高，需增加凝聚、活性炭， 若选用活性炭过滤器，要求设对有机物反冲、 消毒装置； 原水中氯离子较高，为防止对后工序如离子交
七、制水系统微生物的控制


—臭氧：前面已提到，主要用于纯化水系 统 —过滤：不提倡使用储罐后面的过滤，过 滤器的前面的一侧细菌会繁殖,虽然过滤器 的孔径在理论上比细菌的大小要小,但最终 在过滤器 后面一侧还会发现细菌。 —循环：“流水不腐、户枢不蝼”，循环 的主要目的是减少微生物的生长或微生物 附着在系统表面的机会 。
性能确认PQ 偏差处理
界面功能 校准 操作、维护手册 操作、清洗、备份恢复SOP 运行记录 运行确认OQ 安全检查 偏差处理 备品备件 培训 文件检查 公用系统 图纸检查 安装确认IQ 证书检查 FAT、SAT回顾 偏差处理 材料确认 程序测试 报警测试 运行检查 偏差处理 性能测试 文件检查 组装检查 设备检查 安装检查 仪表校验 配线检查 偏差处理


四、原水中需除去的物质

2、溶解气体 水中的溶解气体包括CO2、CO、H2S、Cl2、 O2、CH4、N2等；
3、有机物 有机酸、有机金属化合物等在水中常以阴 性或中性状态存在，分子量大，通常用总 有机炭（TOC)和化学耗氧量(COD)反映这 类物质在水中相对含量；

四、原水中需除去的物质

七、制水系统微生物的控制


—巴氏消毒：工艺用水系统的周期性加热 消毒被认为是非常可靠和有效的 ，最直接 的消毒方法是加热分配系统中的循环工艺 水至 80℃±3℃,并在验证的时间内保持此温 度。 —纯蒸汽：121℃、30min ，可用于纯化水 和注射用水系统
七、制水系统微生物的控制



2、连续微生物控制：“热”系统、 “冷” 系统、臭氧、过滤、循环 —“热”系统：2010版GMP第九十九条：纯 化水、注射用水的制备、贮存和分配应当 能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循 环，注射用水可采用70℃以上保温循环。 —“冷”系统：通常情况下,“冷”系统是在 4℃到 10℃，2010版药典附录规定是低于 4℃。
工艺用水系统
陈雷
2013年1月
工艺用水系统




一、制药工艺用水的概念 二、工艺用水的使用 三、纯化水和注射用水标准 四、原水中需除去的物质 五、制药用水的制备 六、储存和分配系统
工艺用水系统


七、制水系统微生物的控制 八、制水系统验证 九、需要强调的问题 十、制水系统的检查要点
装有测量、记录和自动控制电导率的仪器，当电 导率超过设定值时可自动转向排水。 冷凝器装有0.2 um的呼吸器和疏水型滤芯。

五、制药用水的制备


安装出水电导率仪 安装出水在线TOC分析仪 安装出水温度表 纸式记录仪记录出水电导率、TOC、温度
典型纯化水系统综合配置图
絮凝剂 水箱
巴氏消毒器
七、制水系统微生物的控制

—去除氯的主要方法：活性炭吸附 —需要定期消毒碳床。消毒频率：每月或 每周一次，热法消毒（要么是蒸汽，要么 是 85 度以上的热水，用蒸汽时可用工业蒸 汽，但通常是不用的）。
七、制水系统微生物的控制



二、储存分配系统控制微生物的方法：一 是周期消毒灭菌，二是连续微生物控制 1、周期消毒灭菌：化学法、臭氧、巴氏消 毒、纯蒸汽 —化学法：5%过氧化氢、1%过氧乙酸 —臭氧：可以周期性，也可以连续地使用 臭氧消毒，臭氧的浓度要达到 1ppm
八、制水系统验证—IQ



总体要求: IQ参与人员经培训 文件检查 图纸、材质证明检查 安装图检查,符合竣工情况 系统清单须完整 设备、仪表、设施符合预定标准 仪表经校正
八、制水系统验证—IQ





11项内容 1、文件确认（从头到尾的文件） 2、管线图和连接图的确认 3、管道布局确认（管道路线和斜度） 4、设备组分确认 5、应用仪器确认 6、控制系统硬件确认

常用制纯化水的几种方案



预处理+RO+RO（国内“目前”常用） 预处理+RO+EDI（常用） 预处理+阴阳离子交换（10年前常用） 预处理+蒸馏 预处理+RO+EDI+RO（同时要求去内毒素 的方案之一）
五、制药用水的制备
五、制药用水的制备

多效蒸馏(或热压式） 安装有连续不凝性气体排放装置 出水安装取样口 主体材料316L 冷凝器必须倾斜设计，便于排净冷凝液
①电解质
②颗粒
③有机物
④微生物
四、原水中需除去的物质

1、电解质
各类可溶性无机物、有机物，离子状态在 水中；因具有导电性，可通过测量水的电 导率反映这类电解质在水中的含量； 理想的纯化水（不含杂质）在25℃下的电 导率为18.2兆欧.厘米（0.055 µS/cm )； 水的电导率随温度变化，温度越高，电导 率越小。
工艺用水的使用

饮用水:
药品包装材料粗洗用水、中药材和中药饮 片的清洗、浸润、提取等用 水。可作为药 材净制时的漂洗、制药用具 的粗洗用水。 除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。
工艺用水的使用


纯化水： 非无菌药品的配料、直接接触药品的设备、器具 和包装材料最后一次 洗涤用水、非无菌原料药精 制工艺用水、制备注射用水的水源、直接接触 非 最终灭菌棉织品的包装材料粗洗用水等。 配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；中药注 射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂； 口服、外用制剂配制用溶 剂或稀释剂；非灭菌制 剂用器具的精洗用水。非灭菌制剂所用饮片 的提 取溶剂。不得用于注射剂的配制与稀释。
活性炭 呼 吸 过滤器
反渗透
原水
氯化 罐
砂 滤 活性炭
中间 储罐
中间 储罐
R1
总有机碳
TOC
R3
巴氏消毒器 UV 往使用点方向
回 水
呼 吸 过滤器
呼 吸 过滤器
PW
储罐
UV 2μ m
去 离 子
反 渗 透 水
系统中不使用除菌级过滤 器，使用在工艺用水点。
R2
典型的注射用水系统图实例
六、储存和分配系统