组织工程的发展与未来

Chinese Journal of Reparative and Reconstructive Surgery, February 2008, V ol. 22, No.2·228·

组织工程的发展与未来

杨志明

【关键词】组织工程种子细胞支架材料生物活性因子细胞治疗

中图分类号： R318 Q813 文献标志码：C

“组织工程”概念提出至今已有20年了。回顾20年发展进程，在种子细胞、三维支架材料、生物活性因子、组织构建、体内植入等方面已取得很大进展，并有一些临床应用的实例证明组织工程的研究路线是正确的，展现了良好的产业化前景。

20年来，组织工程的发展大致经历了3个阶段：①结构组织的组织工程化构建与应用，其标志是1997年美国FDA批准组织工程皮肤上市。同时，在美国、意大利、德国、中国等国家都有组织工程骨、软骨、肌腱等临床应用的初步报告[1-4]。②具有复杂功能的器官的组织工程构建与应用，其标志是2006年Atala在Lancet杂志上发表了组织工程膀胱临床应用的学术论文[5]。同时，也有接种细胞的生物人工肝、生物人工肾、心脏瓣膜、内分泌器官的组织工程化构建研究。证明多细胞结构的组织工程化器官有可能通过组织工程技术获得成功[6-9]。③组织工程概念融入到再生医学的新概念中，其标志是国际组织工程学会与再生医学学会合并、融合成为统一的“组织工程再生医学学会”，并于2007年1月创办了“组织工程与再生医学杂志”（Journal of tissue engineering and regenerative medi-cine），从此组织工程的内涵更加丰富，研究范围更加广阔，应用领域更加广泛。本期集中发表了与组织工程、再生医学相关的20余篇论文，其中涉及骨与软骨、皮肤等结构组织的研究论文较多，正如赵春华教授在述评中总结的那样，以骨组织工程的基础研究与临床应用为模板，概括了结构组织工程化构建的技术路线，并展现了临床应用的良好前景。

但组织器官的再生与结构、功能、形态的修复与重建是十分困难的科学问题，需要科学家、临床医生、政府、企业家共同努力。在今后的研究工作中，重点应注意以下几个问题。

1 深入研究、开发无或低免疫原性的通用细胞有可能应用的种子细胞包括组织细胞、成体干细

作者单位：四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室∙干细胞与组织工程研究室（成都，610041）

通讯作者：杨志明，教授，博士导师，研究方向：干细胞与组织工程研究，E-mail: orthop@ 胞、胚胎干细胞。组织细胞由于是终末分化细胞，其应用受到很大限制。成体干细胞具有多分化潜能，其中BMSCs和脂肪源干细胞已有大量研究及部分临床应用，在个体化治疗中已用于骨、软骨、心肌再生等领域。在群体化治疗中需要解决同种异体移植的免疫原性问题。采用基因敲除技术或RNA清除技术去除抗原可能解决异基因细胞同种移植的免疫反应，但也有可能影响被敲除基因的其他功能。胚胎干细胞具有分化的全能性，具有更好的应用前景，但同样也存在免疫原性问题及伦理学问题。最近，美国和日本相继公布了从人皮肤成纤维细胞转化为胚胎干细胞样细胞的研究成果[10-11]，为解决这些问题带来了曙光，但要实现应用这一目标，还要进行更多、更深入的研究。

2 降解速率与组织再生速率匹配的支架材料研究在近20年的研究中已对合成高分子材料、钙磷类无机材料、高分子与无机材料的复合材料、生物源材料以及生物源材料与其他材料的复合材料等进行了大量研究，大多数在实验研究中都证明有良好生物相容性、适宜组织构建的理化性质和降解速率，但均未达到体内降解速率与新组织形成速率一致。有学者提出了一个具有参考价值的公式：即t b/t h=O（1），t b代表材料降解速率，t h代表新组织形成的速率，其比值如果等于1，则是理想的组织工程支架材料，若小于1，表明材料降解太快，新组织尚未形成，达不到修复目的；若大于1，表明材料降解太慢，阻碍新组织形成[12]。虽已对组织工程支架材料进行了十分广泛的研究，但均没有一种材料能完全做到在材料降解的同时，发生同步化组织再生，这将是组织工程研究中需要突破的技术瓶颈之一。从已发表的临床应用论文中可以看出，生物源材料似乎更接近于降解-再生的同步化。Martins等[13]认为纳米材料具有更好的细胞黏附、迁移、增殖分化能力，可能成为优良的组织工程支架材料。本期有关材料研究的论文展示了其引导/诱导组织再生的能力。

3 生物活性因子诱导组织、器官再生

已经发现并提纯或重组成功多种生物活性因子。

中国修复重建外科杂志2008年2月第22卷第2期·229·

在组织工程与再生医学领域，生物活性因子可以通过接种的细胞分泌、添加外源性因子、添加具有类生物活性因子作用的药物来达到促进细胞增殖、分化、组织器官再生的作用。对外源性生长因子或类生长因子作用的药物大多采用缓释技术，使其促再生作用持续一段时间。已有很多缓释材料在研究中，但目前尚未解决缓释体的有效释药浓度与组织器官再生所需药物浓度的相适应性。如果释药浓度过低，达不到促进再生的作用；如果释药浓度过高，则有可能使组织器官过度再生，同时也造成资源的浪费，还有可能导致全身反应。生物活性因子应用的另一个问题是多因子的协同作用及有序作用仍不清楚。

4 组织工程植入物的营养

组织工程植入物在体内早期只能从组织液中获得营养。有学者曾提出一个公式：S=RL2/DCo，R为细胞代谢率，Co为营养物质的浓度，营养液扩散的速率为D，营养物质经过扩散一定的距离L到达细胞。如果渗出液中营养物质浓度、扩散速率及细胞代谢率不变，营养物质扩散的距离就成为细胞的生命线（S）。为使细胞获得更好的营养，必须使植入体紧密接触受体部位，理论上其距离应在100 μm之内[12]。这就提示：大块的组织工程植入物有一部分细胞会死亡。任何促血管生长的方法都需要5～7 d以上时间才能使植入细胞获得血液供应，在这段时间内，如果细胞能从组织液或添加外源性营养物质中获得足够营养，再加上支架材料的适时降解，依靠细胞的增殖、分化，仍能获得良好的组织修复与再生。为了解决这一问题，出现了一些三维立体培养细胞的新技术[16]，或在体外培养时降低细胞的营养条件（如氧耗量），使其植入后能够耐受相对长时间的低营养状态而保持其增殖、分化能力。

5 细胞治疗与组织器官的再生

细胞治疗促进组织器官再生已有较多的临床应用[17-18]。本期韩平作者的综述比较全面地介绍了近几年细胞治疗在临床应用方面的成果。但是细胞治疗毕竟才刚刚开始应用于临床，还缺乏大宗病例、多中心、随机对照临床试验。在治疗用细胞的筛选、大规模扩增、表型稳定等方面，在植入细胞的停泊、生长、转化、与受体组织的融合、功能发挥、神经体液调节等基础研究方面还需要深入。在技术层面，对植入细胞的数量、移植时间、移植部位、移植途径等也需要进一步探索。

干细胞、组织工程由于其极好的临床应用前景、极大的社会经济效益[19]，从上世纪80年代开始，一直是世界各国科学家研究的热点，各国政府均将其定位于21世纪新的经济增长点，给予高度重视与支持。很多敏锐的企业家也纷纷投入巨资进行开发研究。本刊开设的干细胞与组织工程栏目能为广大科研工作者提供学术交流的平台，希望有更多的学者进行研究，更多的企业家关注并介入这一领域的发展，使我国在这一领域能跻身世界先进水平。

6 参考文献

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（收稿：2008-01-15 ）

 （本文编辑：苟莉）