海马神经元凋亡与抑郁症_张园

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〔基金项目〕湖南省自然科学基金项目（11JJ3108）和湖南省精神卫生研究中心建设基金。〔作者工作单位〕①湖南中医药大学（长沙，410208）；②湖南省脑科医院。

〔第一作者简介〕张园（1988．10－），女，湖南保靖人，研究生，研究方向：中西医结合精神病学。〔通讯作者〕刘学军（Email ：xjliucn@sohu．com ）。

海马神经元凋亡与抑郁症

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张

园

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刘学军

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【摘要】本文综述了海马神经元凋亡在抑郁症发生发展中可能的作用，复习了中、西医通过抑制海马神经元凋亡治疗抑郁症的方法，为临床探索抑郁症的新疗法提供科学依据。

【关键词】抑郁症；海马神经元；细胞凋亡

【中图分类号】Ｒ749．4

【文献标识码】A

【文章编号】1673－2952（2014）03－0153－03

抑郁症是一种以持久心境低落、快感缺失为主要特征，伴有食欲和睡眠障碍的情感疾病，与社会应激、激素水平等许多因素相关

［1］

。海马是与

情感疾病相关的大脑边缘系统构成组织之一。海马

在学习、记忆、情绪、内分泌及内脏活动中起重要作用，也是介导应激反应的重要脑区。近年来，成年海马神经元再生与抑郁症之间关系受到越来越多的关注。有研究发现抑郁症患者存在海马损害，并

与海马神经细胞凋亡增加有关［2］

，神经元的缺失有细胞坏死、细胞凋亡，具体是哪一种细胞缺失与

抑郁症的病理机制有关目前尚未完全清楚，但是抑制海马神经元凋亡，促进海马细胞增殖已成为抑郁症的治疗目标之一。

一、神经递质、海马神经元新生与抑郁症有学者认为大脑神经递质在神经突触间的浓度相对或绝对不足，会导致整体精神活动和心理功能处于全面性低下状态，并研究认为抑郁症是由于脑中单胺递质去甲肾上腺素（NE ）和五羟色胺（5－HT ）功能不足所致，而抗抑郁药，如选择性5－HT 再摄取抑制剂（SSＲI ）就是通过增加神经突触间的单胺递质浓度起到抗抑郁的作用。但多项研究表明不仅如此，应激诱导的抑郁模型动物海马神经元新生显著降低，而抗抑郁药，如SSＲIs 可对抗应激损伤，并诱导此类抑郁模型动物的海马神经元新生

［3］而起到抗抑郁的作用。吴海银等［4］

通过研究海马神经元型一氧化氮合酶（nNOS ）神经元再生通路介导SSＲIs 的抗抑郁作用，发现氟西汀等抗抑郁药是通过nNOS 上调海马神经元再生而发挥抗抑

郁作用。

二、神经生长因子、海马神经元损伤与抑郁症“神经营养假说”认为，人类的抑郁障碍与脑源性神经营养因子（BDNF ）的表达降低及功能下调有关。BDNF 在中枢神经系统及周围神经系统的多种神经元均有分布，尤以海马和皮层含量最高。随着分子生物学的不断发展，越来越多的证据表明，脑源性神经营养因子（BDNF ）在抑郁症病理机制中起着重要的作用，海马神经元是应激刺激导致抑郁症作用的主要靶部位，有实验研究证明，实验性抑郁症大鼠海马区神经生长因子（NGF ）含量及BDNF 含量减少，临床上对抑郁症的治疗可通过提高脑内神经生长因子水平抵抗应激引起的脑组

织损伤［5］

，它可能参与了抑郁症的发病和治疗机制，并可能与抑郁症的预后密切相关。张小乔［6］

等观察重复经颅磁刺激（rTMS ）对慢性应激抑郁

大鼠的抑郁行为及海马神经元再生的影响，并探讨rTMS 治疗抑郁症的可能机制。结果发现rTMS 能改善抑郁症大鼠抑郁行为，其治疗机制可能与rTMS 增强海马BDNF 表达，从而提高DG （齿状回）区神经前体细胞数量、促进其增殖而达到治疗抑郁症的效果。

三、一氧化氮、海马神经元再生与抑郁症大量的基础及临床研究均证明一氧化氮可能参与抑郁症的发病过程，包括抑郁症患者血清及脑内一氧化氮升高，一氧化氮合酶及NMDA 受体拮抗剂对抑郁症治疗有效等，神经元一氧化氮合酶（nNOS ）是内源性的通过催化底物左旋精氨酸分解

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351·国际精神病学杂志

产生一氧化氮的一氧化氮合酶之一。nNOS已经被证实是海马中神经元再生的一个抑制分子，海马神经元的损伤与一氧化氮（NO）的生成关系密切，过量的NO可生成毒性代谢产物而损害神经元［7］，这些研究提出了抑郁症发病机制的新观点，为临床治疗抑郁症提供了新的理论依据。

四、抑制海马神经元凋亡与抗抑郁效应

钟德泰、张琪［8］等通过观察造模刺激对大鼠海马组织BCl－2和BaxmＲNA表达的影响及氟西汀对其的干预作用。发现氟西汀通过抑制海马组织BaxmＲNA的表达和促进Bcl－2mＲNA表达，进而减少海马神经细胞凋亡，达到治疗抑郁症的作用。刘小踌等［9］认为异丙酚可改善抑郁大鼠电休克治疗后的认知功能，其机制可能与下调海马神经元COX－2表达有关。赵珂等［10］认为滋水清肝饮可作用于细胞凋亡相关基因Bc1－2家族从而促进海马神经元细胞再生及抑制海马神经元细胞凋亡，从而达到治疗抑郁症的效果。罗文舒等［11］通过观察在针刺督脉经穴（百会、神庭）的基础上加用膀胱经穴（心俞、肝俞）对抑郁症大鼠海马神经元损伤和细胞外信号调节激酶（EＲK）通路的影响，发现针刺督脉加膀胱经穴可促进EＲK通路的表达，使抑郁症大鼠海马CA1、CA3区及齿状回（DG）神经元数目显著增加，从而达到治疗抑郁症的效果。戴巍等［12］通过观察慢性应激抑郁模型大鼠接受电针刺激后海马神经元凋亡的情况和JNK信号转导通路的变化，探讨电针治疗抑郁症的作用机制。电针组给予电针“百会”“印堂”穴，治疗21天。结果发现电针组海马神经元细胞凋亡率明显降低，故认为电针可能通过有效地抑制JNK磷酸酶活化，同时抑制海马神经元凋亡而改善慢性应激抑郁大鼠的行为学症状。张曼等［13］用加味温胆汤干预抑郁形成过程中海马神经元增殖与分化，促进海马神经元的再生，从而达到治疗抑郁症的效果。张丽萍等［14］用以调理脾胃气机法组成的中药复方解郁1号对抑郁模型大鼠海马神经元细胞凋亡的影响，采用Open－field法测定各组大鼠的行为变化；TuNEL法检测海马CA3区神经元细胞凋亡情况，结果发现大鼠水平活动及垂直活动得分显著减少（P＜0．01），海马CA3区内凋亡细胞数显著增加，他们认为解郁1号可改善大鼠抑郁行为，其作用机制可能与抑制海马神经元细胞凋亡有关。傅锦华等［15］研究发现经舒肝解郁胶囊和氟西汀干预后大鼠海马CA3区细胞排列较规则，仅少部分神经细胞有空泡化和核固缩，尼氏体浅染，凋亡细胞显著减少。提示舒肝解郁胶囊与氟西汀一样可促进海马CA3区细胞损伤的修复，对抗应激损伤并诱导海马神经元的新生，阻止海马神经细胞的凋亡，从而达到治疗抑郁症的效果。

目前国内外对抑郁症的治疗有很多研究，并且有一定的成效。但抑郁症的病因还没有完全明确，发病机制也不是十分清楚，对于抑郁症的认识和治疗仍然是我们的巨大挑战。国内外已有不少研究者提出海马神经元数目的减少是抑郁症的发病原因之一，且许多研究者借此机制寻找出很多改善抑郁症的方法与药物，其中一些还具有中医特色。这些新的研究无疑是抑郁症治疗的一大进步。

参考文献

1．Thapar A，Collishaw S，Pine DS，et al．Depression in ado－les-cenceLancet．2012；17；379（9820）：1056－1067．2．Magarinos AM，McEwen BS．Stress induced at rophy of api—ca/dendrites of hippocam pal CA3neurons：com parison of stressors．N eurosci ence．1995；69（1）：83－88．

3．Savitz J，Lucki I，Drevets WC．5－HT（1A）receptor function in major depressive disorder．Prog Neurobiol．2009；88（1）：17－31．

4．吴海银，张晶。海马神经元型一氧化氮合酶神经元再生通路介导5—羟色胺类抗抑郁药作用。Chin J Clin Pharmacol Ther．2013；18（3）：252－257．

5．王丹。海马BDNF和iNOS与慢性应激性抑郁的关系。师范学院学报（自然科学版）。2010；23（2）：237－241．

6．张小乔。重复经颅磁刺激对慢性应激抑郁大鼠抑郁行为及海马神经元再生的影响。中华物理医学与康复杂志，2011；33（5）：336－339．

7．李庆娇，安书成。海马NMDA受体和NOS在慢性应激性抑郁发生中的作用及其相互关系。动物学研究，2009；30（6）：653－661．

8．钟德泰，张琪。氟西汀对抑郁症模型大鼠海马组织Bax和Bcl—2mＲNA表达的影响。齐齐哈尔医学院学报，2008；29（22）：2689－2690．

9．刘小踌，阃苏。异丙酚对抑郁大鼠电休克治疗后海马神经元环氧化酶－2表达的影响。中华麻醉学杂志，2012；32（2）：154－157．

10．赵珂，金季玲。滋水清肝饮对围绝经期抑郁症模型大鼠海马神经元细胞凋亡相关因子的影响。环球中医药，2010；3（5）：336－338．

11．罗文舒，皮敏。针刺督脉和膀胱经促进抑郁症大鼠海马神经元再生的实验研究。广西中医药，2008；31（4）：46－

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·第41卷第3期，2014