免疫抑制患者肺部感染诊治

ICH、发热、胸闷、两肺病变时
30%
非感染 性因素
放射性肺损伤、肿 瘤肺部浸润、肺栓
塞、肺水肿等
70% 感染
细菌 病毒 真菌 其它
1. 细菌
• 免疫功能低下的任何时期均可出现细菌感染。 • 常见G-致病菌有铜绿假单胞菌、肺炎克雷白杆菌和
大肠杆菌，胃肠黏膜破损处常是革兰阴性杆菌入侵 部位。
• 常见G+细菌为溶血性链球菌、表皮葡萄球菌和金黄 色葡萄球菌。
➢ 用药后平均发病时间为5d。 ➢ 应用抗生素发病时间较早，应用免疫抑制剂等发病时间稍晚。 ➢ 典型临床表现：用药后短时间内出现呼吸困难、气促和低氧血
症。查体可闻及Velcro啰音。 ➢ 胸部X线片通常显示间质和肺泡渗出。 ➢ 停药后应用糖皮质激素病情迅速好转。
中国全科医学 2009年第12卷第20期 1872-1874页,1884页
金黄色葡萄球菌、念珠菌、链球菌
性 免
粒细胞杀伤作用受损 慢性肉芽肿症、髓过氧化物酶缺陷
金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、念珠 菌、曲霉菌、球拟酵母菌
疫 缺 补体缺乏 陷
先天或获得性缺乏
金黄色葡萄球菌、奈瑟菌、流感嗜 血杆菌、肺炎链球菌
脾脾切切除除术术后后
肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、沙门 菌、二氧化碳嗜纤维菌
解剖学结构异常 （物物理理屏屏障障破破坏坏）
➢ 特异性免疫损害如淋巴瘤、长期大量使用激素、器官移植、 骨髓瘤、淋巴细胞白血病等疾病，极易出现特殊病原体 （病毒、PCP、结核、寄生虫等）感染，除非病情危 重，一般应在明确病原学诊断后采取目标治疗，而非 首选经验性治治疗。
免疫缺陷严重程度的不同对临 床判断好发病原菌具有一定的指 导意义。
粒细胞水平
功能缺陷、镰状细胞贫血
弯曲弧菌、贾第鞭毛虫
粒细胞缺乏
白血病、化疗、AIDS、Felty综合征 肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡
(类风湿关节炎合并脾肿大和白细胞 萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌、
减少)、药物毒性
曲霉菌、念珠菌、其他真菌
非 特 粒细胞趋化性受损 异
糖尿病 、酒精中毒、尿毒症 、何杰 金病、创伤(烧伤) 、结缔组织病等
• 物理屏障：皮肤、呼吸道黏膜等天然屏障； • 体液因子：血清中的溶菌酶、补体、干扰素等； • 细胞成分：粒细胞、巨噬细胞、NK细胞等免疫效应细胞。
➢ 特异性免疫
• T细胞介导的细胞免疫：Th(CD4+)、Tc/Ts (CD8+) 、Tdth、Tm等； • B细胞介导的抗体反应：免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgE、IgD等。
• 金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌是最为多见的细菌 感染。
• 粒细胞缺乏和实体器官移植患者早期以G-杆菌感染 最常见，经验性抗生素应选用覆盖包括铜绿假单胞 菌在内的联合治疗。
• 判断是否需要联合抗MRSA药物前应先明确危险因素， 包括静脉留置导管、呼吸道分泌物涂片镜检发现G+ 球菌、机械通气>4 d(亦有学者认为应>7d)、已接受 抗生素(特别是针对G-杆菌)治疗及坏死性肺炎等。
➢ 具备以下特点时可考虑抗肿瘤药物相关性肺损伤： ①抗肿瘤治疗开始后不久（数小时-数周）即出现； ②无法解释的呼吸衰竭； ③停药并应用激素后好转（尚缺乏临床对照试验证实）。
➢ 治疗：呼吸衰竭者：甲基强的松龙 1000mg/d，共3天； 轻型患者建议甲强龙 60mg q6h【1,2】；
约50%的患者应用糖皮质激素后可短暂缓解症状，但有时病情在糖皮质 激素减量过程中会复发。目前，有关泼尼松应用剂量方面的研究尚未开展， 多数学者建议按照1mmgg//kkg 给药，持续治疗数月（具体根据临床表现和过 程确定），然后递减。
➢ 病毒和各类病原微生物感染可能是导致化疗药物相关 DAD的致病因素之一，但亦可能是DAD的继发表现。
➢ 对化疗药物诱发的DAD，目前尚无诊断标准，与AIP尚 无法鉴别，主要根据肿瘤药物治疗史和临床表现，常须 排除其他原因所致的肺部疾病。活检病理对病情发展、 分型和鉴别诊断有所帮助，可进一步排除感染、肿瘤浸 润等病因。
➢ 由于ICH患者并发肺部感染病情重且极易恶化，常在 时间上不容许反复更换经验性抗感染治疗方案。
➢ 多种经验性治疗药物的大量使用又加重了ICH患者的 重要器官功能的损害，加速了患者发生MODS的进程。 多种因素导致了ICH肺部感染的高病死率。
➢ 目前仍是我国肺部感染临床诊治的难点和热点问题。
➢ 非特异性免疫
➢ 各类抗肿瘤药物在临床试验和临床应用中几乎均有诱发 DAD的报道，如早期用于肺癌的博来霉素、烷化剂，近 年应用的吉西他滨、紫杉醇等，及最新的靶向治疗药物， 如吉非替尼和厄洛替尼均可引起DAD。
➢ 化疗药物引起DAD的协同因素：药物剂量、年龄、肾功 能下降、治疗前肿瘤的广泛程度、联合放疗均可能在 DAD的发病中具有一定的作用。其他如使用博来霉素后， 吸入氧分压过高可增加肺毒性。也有研究发现，肺毒性 的增加与同时应用重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF） 有关，但随后的研究并未证实这一点。
• 特异性免疫机制损害：体液免疫缺陷（多发性骨髓瘤、 慢淋、获得性低球蛋白血症等）；细胞免疫缺陷（淋巴 瘤、AIDS、器官移植、长期激素治疗者等）；联合免疫 缺陷。
特 异 T细胞缺陷 性 免 疫 缺 B细胞缺陷 陷
常见原因
相关感染
AIDS、先天性T细胞缺陷、淋巴瘤、 结节病 、病毒感染、结结缔缔组织病、 器官移植后、使用激素后
3. 病毒
• 人类巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒、水痘-带 状疱疹病毒、腺病毒等均可致免疫功能低下患者感 染。
• CMV肺炎病情重、发展快、病死率高，是ICH最常见 和最重要的威胁生命的感染并发症。
• 是器官移植、肿瘤和获得性免疫缺陷综合征(A IDS) 等免疫抑制患者死亡的重要原因。
• 加强对长期应用免疫抑制剂治疗的ICH患者的抗体滴 度监测，早期诊断和早期治疗非常重要。
注：用激素治疗前应注意除外感染。由于药物相关性肺损伤时肺间质改变明显， 极易合并感染，故建议激素应与抗菌素联合应用。
1. Higenbottam T, Kuwano K, Nemery B, et al. Understanding the mechanism of drug-associated intersititial lung disease. Br J Cancer, 2004, 91(suppl2): S31-S37. 2. Camus P, Kudoh S, Ebina M. Interstitial lung disease associated with drug therappy. Br J Cancer, 2004, 91(suppl2): S18-S23.
• 念珠菌和曲霉菌感染具一定的时间相关性。
• 对于接受造血干细胞移植的患者，移植后早期(<30 天)患者易出现中性粒细胞减少，真菌感染以念珠菌 为主，而移植50天后，曲霉菌感染比例上升。
• 对于接受实体器官移植的患者，移植后早期(<30天) 和中期(30~90天)真菌感染念珠菌占绝大多数,而移 植后晚期(>90天)，曲霉菌感染可能性增加。
• ≤500 ×106/L: 细菌性肺炎、结核(典型) 、 Kaposi肉瘤；
• ≤200 ×106/L: PCP、结核(不典型)、隐球菌、 弓形虫感染、淋巴瘤；
• ≤50×106/L: CMV、非结核分枝杆菌。
临床医生遇到ICH患者出现发热、肺部浸润时思 路不应仅局限在感染上，不断地更改抗感染治疗方 案，而应该首先排除非感染性因素的存在。
河北医科大学第二医院和第三医院2006年—2008年诊 治的14例药物致急性肺损伤患者的病例资料，结果显示：
➢ 长春新碱引起的2例，甲氨蝶呤引起的2例，哌拉西林/他唑巴坦、 美罗培南、去甲万古霉素、吗替麦考酚酯（骁悉）、硫唑嘌呤、 环磷酰胺、苯丁酸氮芥、加替沙星、头孢噻肟钠、伊曲康唑引 起的各1例。
3. 肺栓塞
4. 急性肺水肿
5. 药物性肺损伤： 抗肿瘤药物、胺碘酮、苯妥英钠、卡马西平、
柳氮磺胺吡啶等 6. 其他：肺泡内出血、尿毒症、移植排斥反应、白
细胞输液凝集反应等
➢ 化疗药物引起的弥漫性肺泡损伤(Diffuse alverolar damage DAD) 是肿瘤化疗后少见的临床急症，发生率约 为0.03%~3%，临床表现类似于AIP，多在用药3个月之内 发生，临床表现包括干咳、呼吸困难、胸膜或胸骨下方痛、 发热、呼吸浅快、限制性通气功能障碍和低氧血症等。听 诊可闻及双肺啰音，偶见气胸和纵隔气肿等并发症。病情 严重的患者很快发展为急性呼吸衰竭。易与一些表现为两 肺弥漫性病变的感患者肺部感染中，真菌感染的比例达到了17%。 • 其中以侵袭性曲霉菌、念珠菌发生率最高，其他如
隐球菌、肺孢子菌（PC）、地域性真菌病（组织胞 浆菌病、球孢子菌病）等。 • 念珠菌属中，非白念珠菌如热带假丝念珠菌、光滑 念珠菌和克柔念珠菌等感染率明显增加。
[ 1 ] 刘正印,盛瑞媛,李旭丽,等. 【J】中华医学杂志, 2003, 83 (5) : 399 - 402.
• 如果将免疫抑制分为A IDS和非A IDS患者两大类, 在出现急性肺部感染时： A IDS患者最常见的是卡氏肺孢子菌肺炎( PCP) ， 非A IDS患者最常见的感染是侵袭性曲霉菌感染。
[1] Logan PM, Primack SL, Stap les C, et al [ J ]. Chest, 1995, 108: 1283 - 1287.
粒细胞减少或缺乏的 持续时间（t）
IgG水平
T细胞亚群计数 （ CD4+T）
• N计数＜ 500×106/L，感染易感性显著增加； • N计数＜ 100×106/L，粒细胞相关性免疫防御
机制几乎完全丧失。
• 10d＜t≤3周：细菌感染的风险明显增多； • t＞3周：真菌感染的风险显著增加。
• IgG＜2000 mg/L时感染的易感性显著增加,尤 其是荚膜菌感染。
ICH、发热、胸闷、两肺病变时
30%
非感染 性因素
放射性肺损伤、肿瘤 肺部浸润、肺栓塞、
肺水肿等
70% 感染
1. 放射性肺损伤：放射野愈大、剂量愈高、完成放射治
疗时间愈短，则放射性肺损伤发生率愈高，患者近期有 明确的放疗病史，诊断相对容易。
2. 肿瘤肺部浸润：如癌性淋巴管炎；白血病患者白细胞
肺部浸润主要见于急性单核细胞性白血病和慢性淋巴细 胞性白血病,发生率20% ～25%。非霍奇金淋巴瘤、霍奇 金淋巴瘤引起肺部浸润比率分别为10%和20%～30%。
➢ 按基础状态分：
• 原发疾病：各种免疫缺陷症、AIDS等 ； • 损伤免疫功能的疾病：如实体肿瘤、白血病、淋巴瘤、
骨髓瘤等； • 医源性免疫防御机制损害：免疫抑制药物、细胞毒药物、
大剂量激素、放射线治疗、手术、器官移植等。
➢ 按发生机制分：
• 非特异性免疫机制损害：天然屏障破坏、吞噬细胞减少、 补体缺乏及功能缺陷等 ；
胞内菌感染(李斯特菌、军团菌、 分支杆菌) 、疱疹病毒、水痘- 带 状疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、 寄生虫
骨髓瘤、急急性性淋淋巴巴细细胞胞白血病 、手 真菌( PCP、念珠菌、隐球菌) 、
术后、肝硬化、烧烧伤伤、肠道疾病、 肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、沙门 先天性或获得性丙球蛋白缺乏、脾 菌、寄生虫(类圆线虫、弓形虫) 、
静瓣膜脉功或能尿不道全置、管吻、合切口开瘘、黏膜溃疡、定植病原、院内耐药菌
【1】 Betts RF, Chapman SW, Penn RL, et al. [M ]. 5 th ed. Philadelphia: Lip2p incottWilliams &Wilkins, 2003.
➢ 非特异性免疫损害如粒细胞减少或缺乏、补体缺陷、脾切 除、动静脉置管等情况，以细菌性感染为主，抗生素经 验性治疗是临床常用策略。
呼吸内科 刘红艳
➢ 随着器官移植的开展,实体肿瘤化放疗,免疫抑制剂广 泛使用,免疫抑制患者( ICH)不断增多,感染成为影响这 类患者病程和愈后的最主要因素，其中又以肺部感染 最常见，成为呼吸内科临床医生在日常诊治工作中经 常会遇到的问题。
➢ 目前临床对于ICH肺部感染多采取经验性抗感染治疗， 处置颇为混乱，没有规范可循。