利奈唑胺的临床药学 王汝龙
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
45
（八）注意事项
一、一般情况 使用利奈唑胺过程中，有乳酸性酸中
毒的报道。在报道的病例中，病人反复出 现恶心和呕吐。患者在接受利奈唑胺时， 发生反复恶心或呕吐、有原因不明的酸中 毒或低碳酸血症，需要马上接受医学评价。
39
五、非复杂性的皮肤和皮肤结构感染，由金 黄色葡萄球菌（仅为甲氧西林敏感的菌株） 或化脓链球菌引起。
六、社区获得性肺炎包括合并有的菌血症， 由肺炎链球菌（包括对多药耐药的菌株 MDRSP），或由金黄色葡萄球菌（仅为甲氧 西林敏感的菌株）所致。
40
（六）安全性和不良反应 良好的耐受性
II期和III期临床试验中发生率 2%的不良事件，并与对照药*比较
6
5
4
3 2
1
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
用药后时间(小时)
* 健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。
22 24
21
二、分布：
动物与人的药代动力学研究均证明利奈唑胺能快 速地分布于灌注良好的组织。利奈唑胺的血浆蛋白结 合率约为31％且有浓度依赖性。健康志愿者在稳态时， 利奈唑胺的分布容积平均为40－50L。
9
二、利奈唑胺的化学结构
3’-氟苯-4’-吗啉
恶唑烷酮
5-次甲基乙酰胺
10
目前上市的恶唑烷酮类药其基本结 构是恶唑环并在5位上具有5-次甲基乙酰 胺侧链，3位上具有3’-氟苯基侧链。
11
中文名 利奈唑胺 依哌唑胺
外文名 Linezolid Eperzolid
只有利奈唑胺已上市。
R
12
Байду номын сангаас
三、抗菌药的作用机制
最常见的治疗相关性不良反应包括：
–腹泻
–恶心
–头痛
单胺氧化酶抑制剂
–可逆性非选择性单胺氧化酶抑制剂
–当患者给予利奈唑胺和<100mg的酪胺时，未 见明显加压反应
–建议使用利奈唑胺的患者应避免食用酪胺含
量高的食物或饮料
42
（七）警告
一、骨髓抑制
1、在使用利奈唑胺的患者中有报道出现骨髓抑制的报道 （包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少 症）。在这些已知结果的病例中，停用利奈唑胺后受影响 的血象指标可以上升并回复到治疗前的水平。
33
1、浓度依赖型抗菌药的主要参数指标是： C max/MIC≥8～10，或AUC/MIC ≥100~125时可或良好疗效，亦可防止在 治疗过程中产生耐药突变株。
2、时间依赖型抗菌药主要参数指标是： T>MIC ≥40~50％，即血药浓度达到或超过 MIC 的时间达到两次给药间期的40～50％， 细菌清除率可达85％以上。
发热
利奈唑胺 所有对照药
头晕
皮疹
便秘
失眠
呕吐
恶心
头痛
腹泻
0
2
4
6
8
10
发生率(%)
•对照药包括头孢泊肟酯200mg po q12h、头孢曲松 iv 1g q12h、克拉霉素250mg po q12h、双氯西林
500mg po q6h、 苯唑西林2g iv q6h和万古霉素1g iv q12h
41
良好的安全性
30s核糖体抑制剂 四环族类(包括替加环素) 氨基糖苷类
13
Neu. Science 1992;257:1064.
四、大环内酯类的作用机理
大环内酯类阻止肽基tRNA从受点（A位）向供 点（P位）转运，从而阻止转肽和mRNA位移。
14
五、正常细菌细胞蛋白质合成过程
甲酰甲硫氨酰tRNA
50S
30S
信使RNA
2、试验证明利奈唑胺不能通过人细胞色素酶P450 代谢，也不能抑制在人类临床上有重要意义的细 胞色素同工酶（1A2，2C9；2C19，2D6，2E1和 3A4）的活性。
25
Ⅰ相代谢
26
II相酶
其他 磺基转移酶
N-乙酰转移酶 谷胱甘肽 S转移酶
葡糖醛酸转移酶
NATs* GSTs* UGTs* STs* 其它 TPMT*
❖与敏感细菌50S核糖体亚单位结合，阻碍细菌的蛋白质合成
细胞膜
喹诺酮类 DNA拓扑异构酶Ⅳ/促旋酶
细胞壁合成 糖肽类 B-内酰胺类 磷霉素类
叶酸代谢 甲氧苄氨嘧啶
磺胺药物
THFA
DNA
DHFA
Ribosomes 核糖体
细胞壁
50s核糖体抑制剂 大环内酯类 林可霉素 链阳性菌素类 恶唑烷酮类
对氨基苯甲酸
2、对使用利奈唑胺的患者应每周进行全血细胞计数的检查， 尤其是那些用药超过两周，或以前有过骨髓抑制病史的， 和合并使用也能诱导发生骨髓抑制的其他药物的， 或患 慢性感染以前或正在接受其他抗生素治疗的患者。对骨髓 抑制进展或严重抑制的患者应考虑停用利奈唑胺治疗。
43
二、伪膜性结肠炎
1、几乎所有抗菌药物包括利奈唑胺，均可引起伪 膜性结肠炎；严重程度可为轻度至威胁生命的。 因此对于使用任何抗菌药物后出现腹泻的病人， 诊断时考虑到伪膜性结肠炎是十分重要的。
44
2、使用抗菌药物治疗后可引起结肠正常菌群的改变， 并可能引起梭状芽胞杆菌的过度生长。研究表明 由难辨梭菌产生的毒素是导致“抗生素相关性结 肠炎”的主要原因。
3、当明确诊断为“伪膜性结肠炎”时，应采取适当 的治疗措施。轻度的伪膜性结肠炎通常停药即可 痊愈。中度至重度患者，应考虑给予补液，补充 电解质和蛋白质，并以临床上对难辨梭菌有效的 抗菌药物治疗。
tRNA（转运RNA）是氨基酸的转运工具，具有高度的特异性，每一种特异的 tRNA只能转运一种特异的氨基酸。如参与转运起始氨基酸的特异的tRNA， 只能转运甲酰甲硫氨酸，其代表符号为fMet- tRNA 。
15
六、利奈唑胺具有全新的作用机理
tRNA（转运RNA）是氨基酸的转运工具， 具有高度的特异性，每一种特异的tRNA只能 转运一种特异的氨基酸。如参与转运起始氨 基酸的特异的tRNA，只能转运甲酰甲硫氨酸， 其代表符号为fMet- tRNA 。
硫嘌呤甲基转移酶
27
四、排泄：
1、以利奈唑胺原形药物的形式经肾脏消除约30 ％。
2、体内代谢约占利奈唑胺总清除率的65％。 （1）代谢产物B约40％，以及代谢产物A约10％
随尿排泄。 （2）代谢产物B约6％，代谢产物A约3％分别出
现在粪中。
28
肾功能不全
1、在各种程度的肾功能不全患者的体内，原形药 物利奈唑胺的经肾排泄不发生改变。因此无须对 肾功能不全的患者调整剂量。
肺炎链球菌
1
0.12 - 2
100.0
-溶血性链球菌
1
0.25 - 2
100.0
草绿色链球菌
1
0.12 - 2
100.0
* 体外抗菌活性与临床疗效之间无必然联系
MIC:最低抑菌浓度 36
口服利奈唑胺的T>MIC
口服利奈唑胺600mg的药物浓度曲线
20
(ug/mL)
平 16
均
浓 度
12
8
4
50S
O O
ON
NO
C
F
N H
CH3
Linezolid
fMet-tRNA
70S 起始复合物
终止
延伸循环
林可酰胺类 大环内酯类 四环素 氯霉素 氨基糖苷类 普那霉素
延长因子
夫西地酸 19
（三）利奈唑胺的临床药动学
一、吸收：
口服给药后，利奈唑胺吸收快速而完全。给 药后约1－2小时达到血浆峰浓度，绝对生物利用 度约为100％。所以，利奈唑胺口服或静脉给药无 需调整剂量。
34
利奈唑胺属于时间依赖性
抗
菌
药
浓
度
MIC
大于MIC的时间
时间
T >MIC是血药浓度维持在MIC以上的时间
35
体外抗菌谱*
病原菌
金黄色葡萄球菌 凝固酶阴性葡萄球 菌 肠球菌
MIC90(g/mL) MIC范围(g/mL)
2
0.12-4
1
0.25-2
2
0.5 - 2
敏感率(% ) 100.0 100.0 100.0
三、如果已证实或怀疑存在革兰阴性致病菌，临床 上必须联合用药。
38
四、复杂性的皮肤和皮肤结构感染，包括不 并发骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黄色 葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐甲氧西林的 菌株）、化脓链球菌或无乳链球菌引起。 未进行利奈唑胺用于治疗褥疮的研究。如 果已证实或怀疑存在革兰阴性致病菌，临 床上必须进行联合用药。
16
利奈唑胺抑制蛋白质合成，与50S亚基 的23S亚基结合而阻止70S核糖体复合物的 形成而妨碍蛋白质合成的起始阶段。因为 它早期的作用是其独特的结合位置为蛋白 质合成的核糖体装配阶段，与其他类别的 药物没有交叉耐药性。
17
18
起始因子 30S
肽类产物
利奈唑胺的作用机理
mRNA
噁唑烷酮类
30S & mRNA
利奈唑胺口服600mg q12h 金黄色葡萄球菌MIC90
肺炎链球菌MIC90
0
0
0.5
1
2
4
6
给药后时间(小时)
8
12
37
（五）适应证和用法
一、 耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染，包括并发 的菌血症。
二、院内获得性肺炎，由金黄色葡萄球菌（甲氧西 林敏感或耐甲氧西林的菌株）引起的或由肺炎链 球菌（包括多药耐药的菌株MDRSP）引起的。
在研究利奈唑胺多次给药的I期临床研究中，对 有限例数的健康受试者的多种体液中的利奈唑胺浓度 进行了测定。利奈唑胺在唾液与血浆中的比率为1.2 比1；在汗液与血浆中的比率为0.55比1。
22
1、强大的体液和组织穿透性
组织/体液 上皮细胞衬液1 炎性水泡液2 骨3 肌肉3
利奈唑胺给药剂量 600 mg q12h PO (6剂) 600 mg q12h PO (5剂) 600 mg q12h IV (2剂) 600 mg q12h IV (2剂)
利奈唑胺的临床药学
北京友谊医院 王汝龙
1
（一）概述
2
一、临床药学的主要内容
临床药效学
不良反应（包括 相互作用）
临床药动学
3
二、感染化疗的三个研究对象
在感染性疾病的治疗中，合理应用抗菌 药是个复杂的问题。它涉及到被感染的机 体、抗菌药和病原体三者间的相互关系。 因此需要临床医学、临床药学和微生物学 等多学科合作。
2、由于缺乏对二种主要代谢产物在体内蓄积的临 床意义的认识，对肾功能不全患者使用利奈唑胺 应权衡用药与其代谢物蓄积潜在危险间的利弊。
29
3、利奈唑胺及其二种代谢产物都可通过透析 清除。没有有关腹膜透析影响利奈唑胺药 动力学特性的资料。
4、利奈唑胺给药后3小时开始透析，在大约3 小时的透析期内约30％的剂量可清除。因 此，利奈唑胺应在血透结束后给药。
30
（四）利奈唑胺的给药方案
31
抗菌药的药效动力学分类
药效动力学分类 (主要药效学参数)
浓度依赖性 （Cmax/MIC, AUC24/MIC)
代表性类别
氨基糖苷类 喹诺酮类
硝基咪唑类
代表性品种
奈替米星 环丙沙星 甲硝唑
（下接后页）
32
抗菌药的药效动力学分类（续前表）
药效动力学分类 (主要药效学参数)
23
2、利奈唑胺在肺组织中达稳态 时肺上皮液/血清浓度研究结果
(ug/mL)
70
60
平
均 浓
50
度 40
30
20
10
0 0
肺上皮液浓度 血清浓度
4
8
12
给药后时间(小时)
24
24
三、代谢
1、利奈唑胺的主要代谢为吗啉环的氧化，它可产 生二个失活的开环羧酸代谢产物，氨基乙氧基乙 酸代谢物（A）和羟乙基氨基乙酸代谢物（B）。
时间依赖性 （T>MIC）
时间依赖性 （AUC24/MIC）
代表性类别
代表性品种
β－内酰胺类 大环内酯类 林可酰胺类 磺胺/甲氧苄啶 恶唑烷酮
酮内酯类类 链阳菌素类
糖肽类 四环素类 阿奇霉素
青霉素、头孢菌素等 红霉素 克林霉素 SMZ/TMP 利奈唑胺
泰利霉素 奎奴普丁/达福普丁 万古霉素 多西环素 －
药物浓度 (mg/L) 血浆/血清 组织/体液 穿透率(%)
13.4
25.1
200
18.3
16.4
104
15.8
8.6
60
15.8
13.4
94
脑脊液4
10 mg/kg ( 600 mg) IV (4-5剂) 10.3
7.5
71
腹膜透析液5
600 mg PO (1剂)
11.2
6.9
61
* 健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。
4
被感染的机体
病原体
全面覆盖革兰 氏阳性球菌
抗菌治疗作用(药效学) 耐药性
无交叉
抗菌药
利奈唑胺
5
MRSA,VRE,MDRSP
6
革兰氏阳性球菌
利奈唑胺
7
（二）利奈唑胺的临床药效学
8
一、恶唑烷酮类抗菌药 （oxazolidinone） ——全新的化学结构
恶唑烷酮类合成抗菌药是继磺胺和喹诺 酮之后，第一个上市的结构全新的合成抗菌 药，以其独特的作用机理，良好的抗菌活性， 其抗菌谱全覆盖了革兰氏阳性球菌，被认为 是解决革兰阳性菌多药耐药的新方向和新希 望。
利奈唑胺的给药无须考虑进食的时间。当利 奈唑胺与高脂食物同时服用时,达峰时间从1.5小 时延迟至2.2小时，峰浓度下降约为17％。然而总 的吸收量, 如AUC0－∞ 的值在二种情况下是相似 的。
20
100％口服生物利用度
利奈唑胺血浆浓度(mg/L)
10
口服375mg(空腹)
9
8
静脉滴注375mg
7
（八）注意事项
一、一般情况 使用利奈唑胺过程中，有乳酸性酸中
毒的报道。在报道的病例中，病人反复出 现恶心和呕吐。患者在接受利奈唑胺时， 发生反复恶心或呕吐、有原因不明的酸中 毒或低碳酸血症，需要马上接受医学评价。
39
五、非复杂性的皮肤和皮肤结构感染，由金 黄色葡萄球菌（仅为甲氧西林敏感的菌株） 或化脓链球菌引起。
六、社区获得性肺炎包括合并有的菌血症， 由肺炎链球菌（包括对多药耐药的菌株 MDRSP），或由金黄色葡萄球菌（仅为甲氧 西林敏感的菌株）所致。
40
（六）安全性和不良反应 良好的耐受性
II期和III期临床试验中发生率 2%的不良事件，并与对照药*比较
6
5
4
3 2
1
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
用药后时间(小时)
* 健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。
22 24
21
二、分布：
动物与人的药代动力学研究均证明利奈唑胺能快 速地分布于灌注良好的组织。利奈唑胺的血浆蛋白结 合率约为31％且有浓度依赖性。健康志愿者在稳态时， 利奈唑胺的分布容积平均为40－50L。
9
二、利奈唑胺的化学结构
3’-氟苯-4’-吗啉
恶唑烷酮
5-次甲基乙酰胺
10
目前上市的恶唑烷酮类药其基本结 构是恶唑环并在5位上具有5-次甲基乙酰 胺侧链，3位上具有3’-氟苯基侧链。
11
中文名 利奈唑胺 依哌唑胺
外文名 Linezolid Eperzolid
只有利奈唑胺已上市。
R
12
Байду номын сангаас
三、抗菌药的作用机制
最常见的治疗相关性不良反应包括：
–腹泻
–恶心
–头痛
单胺氧化酶抑制剂
–可逆性非选择性单胺氧化酶抑制剂
–当患者给予利奈唑胺和<100mg的酪胺时，未 见明显加压反应
–建议使用利奈唑胺的患者应避免食用酪胺含
量高的食物或饮料
42
（七）警告
一、骨髓抑制
1、在使用利奈唑胺的患者中有报道出现骨髓抑制的报道 （包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少 症）。在这些已知结果的病例中，停用利奈唑胺后受影响 的血象指标可以上升并回复到治疗前的水平。
33
1、浓度依赖型抗菌药的主要参数指标是： C max/MIC≥8～10，或AUC/MIC ≥100~125时可或良好疗效，亦可防止在 治疗过程中产生耐药突变株。
2、时间依赖型抗菌药主要参数指标是： T>MIC ≥40~50％，即血药浓度达到或超过 MIC 的时间达到两次给药间期的40～50％， 细菌清除率可达85％以上。
发热
利奈唑胺 所有对照药
头晕
皮疹
便秘
失眠
呕吐
恶心
头痛
腹泻
0
2
4
6
8
10
发生率(%)
•对照药包括头孢泊肟酯200mg po q12h、头孢曲松 iv 1g q12h、克拉霉素250mg po q12h、双氯西林
500mg po q6h、 苯唑西林2g iv q6h和万古霉素1g iv q12h
41
良好的安全性
30s核糖体抑制剂 四环族类(包括替加环素) 氨基糖苷类
13
Neu. Science 1992;257:1064.
四、大环内酯类的作用机理
大环内酯类阻止肽基tRNA从受点（A位）向供 点（P位）转运，从而阻止转肽和mRNA位移。
14
五、正常细菌细胞蛋白质合成过程
甲酰甲硫氨酰tRNA
50S
30S
信使RNA
2、试验证明利奈唑胺不能通过人细胞色素酶P450 代谢，也不能抑制在人类临床上有重要意义的细 胞色素同工酶（1A2，2C9；2C19，2D6，2E1和 3A4）的活性。
25
Ⅰ相代谢
26
II相酶
其他 磺基转移酶
N-乙酰转移酶 谷胱甘肽 S转移酶
葡糖醛酸转移酶
NATs* GSTs* UGTs* STs* 其它 TPMT*
❖与敏感细菌50S核糖体亚单位结合，阻碍细菌的蛋白质合成
细胞膜
喹诺酮类 DNA拓扑异构酶Ⅳ/促旋酶
细胞壁合成 糖肽类 B-内酰胺类 磷霉素类
叶酸代谢 甲氧苄氨嘧啶
磺胺药物
THFA
DNA
DHFA
Ribosomes 核糖体
细胞壁
50s核糖体抑制剂 大环内酯类 林可霉素 链阳性菌素类 恶唑烷酮类
对氨基苯甲酸
2、对使用利奈唑胺的患者应每周进行全血细胞计数的检查， 尤其是那些用药超过两周，或以前有过骨髓抑制病史的， 和合并使用也能诱导发生骨髓抑制的其他药物的， 或患 慢性感染以前或正在接受其他抗生素治疗的患者。对骨髓 抑制进展或严重抑制的患者应考虑停用利奈唑胺治疗。
43
二、伪膜性结肠炎
1、几乎所有抗菌药物包括利奈唑胺，均可引起伪 膜性结肠炎；严重程度可为轻度至威胁生命的。 因此对于使用任何抗菌药物后出现腹泻的病人， 诊断时考虑到伪膜性结肠炎是十分重要的。
44
2、使用抗菌药物治疗后可引起结肠正常菌群的改变， 并可能引起梭状芽胞杆菌的过度生长。研究表明 由难辨梭菌产生的毒素是导致“抗生素相关性结 肠炎”的主要原因。
3、当明确诊断为“伪膜性结肠炎”时，应采取适当 的治疗措施。轻度的伪膜性结肠炎通常停药即可 痊愈。中度至重度患者，应考虑给予补液，补充 电解质和蛋白质，并以临床上对难辨梭菌有效的 抗菌药物治疗。
tRNA（转运RNA）是氨基酸的转运工具，具有高度的特异性，每一种特异的 tRNA只能转运一种特异的氨基酸。如参与转运起始氨基酸的特异的tRNA， 只能转运甲酰甲硫氨酸，其代表符号为fMet- tRNA 。
15
六、利奈唑胺具有全新的作用机理
tRNA（转运RNA）是氨基酸的转运工具， 具有高度的特异性，每一种特异的tRNA只能 转运一种特异的氨基酸。如参与转运起始氨 基酸的特异的tRNA，只能转运甲酰甲硫氨酸， 其代表符号为fMet- tRNA 。
硫嘌呤甲基转移酶
27
四、排泄：
1、以利奈唑胺原形药物的形式经肾脏消除约30 ％。
2、体内代谢约占利奈唑胺总清除率的65％。 （1）代谢产物B约40％，以及代谢产物A约10％
随尿排泄。 （2）代谢产物B约6％，代谢产物A约3％分别出
现在粪中。
28
肾功能不全
1、在各种程度的肾功能不全患者的体内，原形药 物利奈唑胺的经肾排泄不发生改变。因此无须对 肾功能不全的患者调整剂量。
肺炎链球菌
1
0.12 - 2
100.0
-溶血性链球菌
1
0.25 - 2
100.0
草绿色链球菌
1
0.12 - 2
100.0
* 体外抗菌活性与临床疗效之间无必然联系
MIC:最低抑菌浓度 36
口服利奈唑胺的T>MIC
口服利奈唑胺600mg的药物浓度曲线
20
(ug/mL)
平 16
均
浓 度
12
8
4
50S
O O
ON
NO
C
F
N H
CH3
Linezolid
fMet-tRNA
70S 起始复合物
终止
延伸循环
林可酰胺类 大环内酯类 四环素 氯霉素 氨基糖苷类 普那霉素
延长因子
夫西地酸 19
（三）利奈唑胺的临床药动学
一、吸收：
口服给药后，利奈唑胺吸收快速而完全。给 药后约1－2小时达到血浆峰浓度，绝对生物利用 度约为100％。所以，利奈唑胺口服或静脉给药无 需调整剂量。
34
利奈唑胺属于时间依赖性
抗
菌
药
浓
度
MIC
大于MIC的时间
时间
T >MIC是血药浓度维持在MIC以上的时间
35
体外抗菌谱*
病原菌
金黄色葡萄球菌 凝固酶阴性葡萄球 菌 肠球菌
MIC90(g/mL) MIC范围(g/mL)
2
0.12-4
1
0.25-2
2
0.5 - 2
敏感率(% ) 100.0 100.0 100.0
三、如果已证实或怀疑存在革兰阴性致病菌，临床 上必须联合用药。
38
四、复杂性的皮肤和皮肤结构感染，包括不 并发骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黄色 葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐甲氧西林的 菌株）、化脓链球菌或无乳链球菌引起。 未进行利奈唑胺用于治疗褥疮的研究。如 果已证实或怀疑存在革兰阴性致病菌，临 床上必须进行联合用药。
16
利奈唑胺抑制蛋白质合成，与50S亚基 的23S亚基结合而阻止70S核糖体复合物的 形成而妨碍蛋白质合成的起始阶段。因为 它早期的作用是其独特的结合位置为蛋白 质合成的核糖体装配阶段，与其他类别的 药物没有交叉耐药性。
17
18
起始因子 30S
肽类产物
利奈唑胺的作用机理
mRNA
噁唑烷酮类
30S & mRNA
利奈唑胺口服600mg q12h 金黄色葡萄球菌MIC90
肺炎链球菌MIC90
0
0
0.5
1
2
4
6
给药后时间(小时)
8
12
37
（五）适应证和用法
一、 耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染，包括并发 的菌血症。
二、院内获得性肺炎，由金黄色葡萄球菌（甲氧西 林敏感或耐甲氧西林的菌株）引起的或由肺炎链 球菌（包括多药耐药的菌株MDRSP）引起的。
在研究利奈唑胺多次给药的I期临床研究中，对 有限例数的健康受试者的多种体液中的利奈唑胺浓度 进行了测定。利奈唑胺在唾液与血浆中的比率为1.2 比1；在汗液与血浆中的比率为0.55比1。
22
1、强大的体液和组织穿透性
组织/体液 上皮细胞衬液1 炎性水泡液2 骨3 肌肉3
利奈唑胺给药剂量 600 mg q12h PO (6剂) 600 mg q12h PO (5剂) 600 mg q12h IV (2剂) 600 mg q12h IV (2剂)
利奈唑胺的临床药学
北京友谊医院 王汝龙
1
（一）概述
2
一、临床药学的主要内容
临床药效学
不良反应（包括 相互作用）
临床药动学
3
二、感染化疗的三个研究对象
在感染性疾病的治疗中，合理应用抗菌 药是个复杂的问题。它涉及到被感染的机 体、抗菌药和病原体三者间的相互关系。 因此需要临床医学、临床药学和微生物学 等多学科合作。
2、由于缺乏对二种主要代谢产物在体内蓄积的临 床意义的认识，对肾功能不全患者使用利奈唑胺 应权衡用药与其代谢物蓄积潜在危险间的利弊。
29
3、利奈唑胺及其二种代谢产物都可通过透析 清除。没有有关腹膜透析影响利奈唑胺药 动力学特性的资料。
4、利奈唑胺给药后3小时开始透析，在大约3 小时的透析期内约30％的剂量可清除。因 此，利奈唑胺应在血透结束后给药。
30
（四）利奈唑胺的给药方案
31
抗菌药的药效动力学分类
药效动力学分类 (主要药效学参数)
浓度依赖性 （Cmax/MIC, AUC24/MIC)
代表性类别
氨基糖苷类 喹诺酮类
硝基咪唑类
代表性品种
奈替米星 环丙沙星 甲硝唑
（下接后页）
32
抗菌药的药效动力学分类（续前表）
药效动力学分类 (主要药效学参数)
23
2、利奈唑胺在肺组织中达稳态 时肺上皮液/血清浓度研究结果
(ug/mL)
70
60
平
均 浓
50
度 40
30
20
10
0 0
肺上皮液浓度 血清浓度
4
8
12
给药后时间(小时)
24
24
三、代谢
1、利奈唑胺的主要代谢为吗啉环的氧化，它可产 生二个失活的开环羧酸代谢产物，氨基乙氧基乙 酸代谢物（A）和羟乙基氨基乙酸代谢物（B）。
时间依赖性 （T>MIC）
时间依赖性 （AUC24/MIC）
代表性类别
代表性品种
β－内酰胺类 大环内酯类 林可酰胺类 磺胺/甲氧苄啶 恶唑烷酮
酮内酯类类 链阳菌素类
糖肽类 四环素类 阿奇霉素
青霉素、头孢菌素等 红霉素 克林霉素 SMZ/TMP 利奈唑胺
泰利霉素 奎奴普丁/达福普丁 万古霉素 多西环素 －
药物浓度 (mg/L) 血浆/血清 组织/体液 穿透率(%)
13.4
25.1
200
18.3
16.4
104
15.8
8.6
60
15.8
13.4
94
脑脊液4
10 mg/kg ( 600 mg) IV (4-5剂) 10.3
7.5
71
腹膜透析液5
600 mg PO (1剂)
11.2
6.9
61
* 健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。
4
被感染的机体
病原体
全面覆盖革兰 氏阳性球菌
抗菌治疗作用(药效学) 耐药性
无交叉
抗菌药
利奈唑胺
5
MRSA,VRE,MDRSP
6
革兰氏阳性球菌
利奈唑胺
7
（二）利奈唑胺的临床药效学
8
一、恶唑烷酮类抗菌药 （oxazolidinone） ——全新的化学结构
恶唑烷酮类合成抗菌药是继磺胺和喹诺 酮之后，第一个上市的结构全新的合成抗菌 药，以其独特的作用机理，良好的抗菌活性， 其抗菌谱全覆盖了革兰氏阳性球菌，被认为 是解决革兰阳性菌多药耐药的新方向和新希 望。
利奈唑胺的给药无须考虑进食的时间。当利 奈唑胺与高脂食物同时服用时,达峰时间从1.5小 时延迟至2.2小时，峰浓度下降约为17％。然而总 的吸收量, 如AUC0－∞ 的值在二种情况下是相似 的。
20
100％口服生物利用度
利奈唑胺血浆浓度(mg/L)
10
口服375mg(空腹)
9
8
静脉滴注375mg
7