埃索美拉唑钠CTD申报资料
埃索美拉唑钠-分析方法
8.1. 试药与试剂：乙醇、正己烷、三乙胺。
埃索美拉唑钠 CTD 申报资料
程》 （Q/SOP ZL059）测定，在系统适用性试验符合上述要求的条件下，取对照 溶液 10μl 注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量 程的 15%，再精密量取供试品溶液和对照溶液各 10μl，分别注入液相色谱仪， 记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有与对映异构体保留时间一致的色谱峰， 其峰面积不得大于对照溶液主峰面积的 0.5 倍（0.5%） 。 8.9. 计算公式：
埃索美拉唑钠 CTD 申报资料
察指标与初始相比，均没有发现明显的变化趋势，放行标准与货架期标准一致。 3.2.S.4.2 分析方法 （1）订入质量标准的分析方法 1 性状
目检：本品应为白色或类白色粉末；无臭；遇光易变色；有引湿性。 2 溶解度
2.1. 试药与试剂：甲醇 2.2. 仪器与设备：秒表、电子分析天平（万分之一） 、容量瓶、量筒、刻度吸管。 2.3. 操作方法： a). 水中溶解度： 精密称取本品 1g，置于 10ml 具塞刻度试管中，加水 1ml，然后于 25℃±2℃ 的水浴条件下每隔 5 分钟强力振摇 30 秒，观察 30 分钟，应完全溶解。 b). 甲醇中的溶解度：
4.1. 试液与试药：0.1mol/L氢氧化钠溶液、溴化钾 4.2. 仪器与用具：紫外-可见分光光度仪、傅里叶变换红外光谱仪、电子分析天 平（十万分之一） 、移液管、刻度吸管、容量瓶、烧杯。 4.3. 操作方法 4.3.1. 取供试品约 15mg，置 100ml 容量瓶中，加 0.1mol/L 氢氧化钠溶液溶解并 稀释至刻度，摇匀，精密量取 5ml 置 50ml 容量瓶中，加 0.1mol/L 氢氧化钠溶液 并稀释至刻度，摇匀，照《紫外-可见分光光度法操作规程》 （Q/SOP ZL062）测 定， 在 276nm 与 305nm 的波长处有最大吸收， 在 256nm 与 281nm 的波长处有最 小吸收。 4.3.2. 取供试品 1~1.5mg、溴化钾约 200~300mg（与供试品的比约为 200：1） ， 置玛瑙研钵中，研磨均匀，压制成透明的溴化钾片，将溴化钾片放在红外光谱仪
化学仿制原料药CTD格式申报 撰写要求
（本文以2016年5月的CTD试行稿为基础，结合《2015年11月21-22日CDE化学仿制药品受理技术要求专题研讨班会议资料》和《国、内外药品格式化申报资（CTD）案例解析培训班讲义2015.12（北京）CFDA》编写而成，供参考以防止漏下研究项目）红色字体部分为补充内容，黄色仅用于标注重点(本文内容不涵盖所有需要研究的项目和对研究深度的要求）（二）原料药部分9.（2.3.S）药学研究信息汇总表按照规定的格式和撰写要求（附件1）提原料药药学研究的主要信息综述资料，并提供电子版。
10.（3.2.S）原料药药学申报资料10.1．（3.2.S.1）基本信息3.2.S.1.1药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称）。
应注意与中国药典或上市产品收载的保持一致。
3.2.S.1.2结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，原料药的结构（包括立体结构）应与中国药典或上市产品收载的保持一致。
3.2.S.1.3 理化性质提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观、颜色、物理状态)、熔点或沸点、比旋度、溶解性、溶液pH、分配系数、解离常数、晶型等。
如有可靠数据来源，对用于固体制剂的原料药，应尽量明确其BCS分类。
10.2．（3.2.S.2）生产信息本部分资料应能充分证明生产商在拟定的生产线上采用拟定的生产工艺能稳定地生产出合格的原料药。
3.2.S.2.1生产商提供生产商的名称（全称）、地址、电话、传真以及生产线的具体地址（具体到厂房、生产线）、电话、传真等。
上述信息应与申请表、证明文件、生产现场检查报告中的地址与生产线完全一致。
3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按制备工艺步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。
如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。
埃索美拉唑钠CTD案例点评分析整理稿
埃索美拉唑钠CTD案例点评分析整理稿3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制1.合成路线比较详细，但不够规范，一般只列出化学反应步骤。
2.工艺流程图不够规范，应分步骤列出各步骤的工艺流程图、标明工艺过程控制的参数等。
3.工艺描述比较详细：1）列出了所有反应物料的名称、投料量、摩尔量与投料比；2）列出了反应的温度与反应时间；3）列出了反应终点的监控方法与指标。
不足之处在于部分操作不够具体，如未列出真空干燥的具体真空度与时间。
4.列出了主要仪器设备的规格、材质与技术参数，但规模基本仅为中试规模。
5.现有注册批的规模约为500g-800g，而拟定的商业化大生产的批量范围为0.5kg-5.0kg，且反应罐材质为玻璃，故应高度关注后续资料中是否提供了相应的放大研究资料，以及动态生产现场检查的批量是否支持5.0kg的规模。
3.2.S.2.3 物料控制1.列表提供了所有物料的来源、质量标准与使用的步骤。
2.提供了自制的手性试剂（2R，3R）-1,1,4,4-四苯基丁四醇的制备工艺与结构确证资料，但缺乏对构型的确证与手性的控制。
提供了该试剂详细的内控质量标准、标准制订的依据与分析方法，但手性纯度的控制仅采用比旋度控制，不够准确和灵敏。
3.详细提供了起始原料的合成路线、制备工艺、质量标准、杂质分析方法及比较规范的验证资料，但杂质谱分析不够全面，只对原料与中间体（缺副产物）进行了分析与验证，方法学验证的图谱也未提供。
4.未提供起始原料的选择依据、对供应商的审计报告、数批起始原料的质量检测数据。
起始原料质量标准的制定依据也不够充分（仅根据两批样品的实测值，最好采用超限度的样品进行研究确定）。
3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制1.以各步骤对收率、中间体或成品质量是否具有重要影响为评判标准，确定了关键步骤、关键工艺参数及控制范围。
评判标准的选择比较恰当，但一般而言，终产品的纯化应作为关键工艺。
2.确定了关键中间体，并提供了内控标准与详细的杂质控制方法。
ctd格式申报资料模板
（1）FDA对仿制药申报资料的要求
• 基于问题的审评模式 • 模板实例 • 该模式的特点 汇总了仿制药研发的各关键点与关键问题 • 采用该模式的益处 对申办人：指导研发、规范申报资料 对审评者：保证审评质量、提高效率
•
国内申报情况（均不含补充资料） 仿制药 新药 进口药 全部 2003 2887 5428 996 9324 2004 6664 6440 971 14115 2005 9723 6403 718 19368 2006 7050 4264 588 14636 2007 2336 2017 790 7364 2008 2039 2265 839 8617 2009 1104 906 614 6428
26
China 3 0.1%
0.95%
0.92% 0.1% 0.47%
0.95%
1.49%
返回
• 具体实例：
某进口的仿制药，仿制国外已上市的抗感染复
方粉针剂。
对原发厂产品进行了全面细致的分析：复方的
组成、辅料及用量、规格、粒度分布、有关物
质种类及含量、稀释液的种类、配制后溶液的 性状及贮存条件、包装瓶与胶塞、有效期等。
单元 操作
设备
挤出制粒混合 仪
研究 阶段
2 kg 一万片
申请 批次
48 kg 23万片
拟生产 批次
480 kg 230万片
湿法制粒 高剪切制粒仪 PMA 10 PMA 300
PMA 1800
湿法过筛
干燥 碾压 压片
冲击碾压仪
FS 75
FS 200
MP 4 FS 200 Beta
FS 200
MP 6 FS 200 Beta
埃索美拉唑钠
埃索美拉唑钠（征求意见稿）AisuomeilazuonaEsomeprazole SodiumNa+C17H18N3O3SNa 367.4本品为S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基] }-1H-苯并咪唑钠盐。
按无水物计，含C17H18N3O3SNa不得少于98.0%。
【性状】本品为白色或类白色粉末。
本品在乙醇中易溶。
【鉴别】（1）本品的红外光吸收图谱应与埃索美拉唑钠对照品的图谱一致（中国药典2010年版二部附录Ⅳ C）。
（2）取本品约195mg，精密称定，置200ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置100ml量瓶中，加3.8%氯化钾溶液10ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密量取标准钠溶液（每1ml相当于1.0mg的Na）1ml，置25ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取15ml，置100ml量瓶中，加3.8%氯化钾溶液10ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
取对照品溶液与供试品溶液，照原子吸收分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ D），在589.0nm的波长处测定，供试品溶液的吸光度应与对照品溶液的吸光度基本一致。
【检查】 R-对映体取本品适量，精密称定，加磷酸盐缓冲液（pH11.0）（含磷酸钠0.028mol/L和磷酸氢二钠0.011mol/L）溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.32mg的溶液，精密量取2ml，置20ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取适量，用水稀释制成每1ml中约含0.16μg的溶液，作为对照溶液。
照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录Ⅴ D）测定，用α1-酸性糖蛋白键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（pH6.0）（含磷酸二氢钠0.0175mol/L和磷酸氢二钠0.0025mol/L）-乙腈（85∶15）为流动相，检测波长为302nm。
取奥美拉唑约18mg，置100ml量瓶中，加甲醇5ml使溶解，用磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，取20µl注入液相色谱仪，出峰顺序依次为R-对映体峰和埃索美拉唑峰，埃索美拉唑峰的保留时间应为4～5分钟，两峰之间的分离度应不小于3。
埃索美拉唑钠CTD申报资料
CD E
2
埃索美拉唑钠 CTD 申报资料
3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.2.1 化学反应式：
CD E
3
埃索美拉唑钠 CTD 申报资料
3.2.S.2.2.2 工艺流程图：
优菲拉唑 避光 氮气保护 H2O
甲苯 (2R,3R)-1,1,4,4,四苯基丁四醇 钛酸四异丙酯
CO2
pH=7.3-7.8
CD E
1
埃索美拉唑钠 CTD 申报资料
3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 生产商名称：连云港润众制药有限公司 注 册 地址：连云港经济技术开发区大浦工业区金桥路 16 号 邮 电 传 编：222069 话：0518-86075959 真：0518-86075958
生产 地 址：连云港经济技术开发区大浦工业区金桥路 16 号 邮 电 传 编：222069 话：0518-86075959 真：0518-86075958
4
埃索美拉唑钠 CTD 申报资料
物料 甲苯 优菲拉唑 (2R,3R)-1,1,4,4-四苯基丁四醇 钛酸四异丙酯 N,N-二异丙基乙胺 异丙苯基过氧化氢 甲醇钾
分子量 329.4 426.5 284.2 129.2 152.2 70.1
投料量（Kg） 摩尔量 5.2 1.5 Y Z 0.044 X 0.383 4.55mol ymol zmol 0.34mol xmol 5.46mol
埃索美拉 唑 N,N-二异 丙基乙胺 乙醇 氢氧化钠 异丙苯基 过氧化氢 HPLC监测 甲醇钾/ 甲醇 埃索美拉 唑钾盐 甲醇
活性炭
过滤
浓缩 乙酸乙酯
CD E
合ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ埃索 美拉唑钾 盐
埃索美拉唑镁日本CTD 7
第2部 CTDの概要一般名：エソメプラゾールマグネシウム水和物2.4非臨床試験の概括評価ネキシウム®カプセル本資料に記載された情報に係る権利はアストラゼネカ株式会社に帰属します。
弊社の事前の承諾なく本資料の内容を他に開示することは禁じられています。
目次頁目次 (1)略語及び専門用語一覧表 (3)1非臨床試験計画概略 (5)1.1緒言 (5)1.2D961Hの経口投与に関する非臨床試験プログラム (5)1.3非臨床試験で用いたD961Hの塩基の差異 (7)2薬理試験 (7)2.1効力を裏付ける試験（薬効薬理試験） (7)3薬物動態試験 (8)3.1吸収 (8)3.2分布 (9)3.3代謝 (9)3.4排泄 (10)3.5薬物動態学的薬物相互作用 (10)4毒性試験 (10)4.1単回投与毒性試験 (10)4.2反復投与毒性試験 (11)4.3遺伝毒性試験 (11)4.4がん原性試験 (12)4.5生殖発生毒性試験 (12)4.6OPZとAMPC及びCAMとの併用投与毒性試験 (13)5非臨床試験におけるD961Hの薬理作用及び毒性に関する包括的考察 (13)6反復投与試験の動物と日本人被験者における曝露量の比較 (17)7総括及び結論 (19)8参考文献一覧 (20)表目次表 1 D961H及びOPZのモル単位からグラム単位、及びグラム単位からモル単位への変換式 (7)表 2 胃瘻ラット及びHeidenhain pouchイヌを用いたPK/PD試験におけるD961H、OPZ及びH199/19投与により認められた胃酸分泌抑制作用及び全身曝露量のまとめ (14)表 3 動物を用いた反復投与毒性試験とヒト被験者におけるD961Hの曝露量の要約 (18)表 4 動物を用いた反復投与毒性試験とヒト被験者におけるD961Hの曝露量の比 (19)略語及び専門用語一覧表本概要で使用する略語及び専門用語を以下に示す。
CTD申报资料模版
CTD申报资料模版1. 介绍本文档提供了CTD申报资料的模版，帮助申请人编写CTD 申报资料。
CTD，即Common Technical Document，是国际上通用的药品注册申报文档格式。
CTD申报资料是药品注册申请的核心文档，用于向药品监管机构提交药品的安全性、有效性和质量等相关信息。
2. CTD申报资料的结构与内容CTD申报资料包含5个模块，分别是：质量部分（Quality）、非临床部分（Nonclinical）、临床部分（Clinical）、申请人概述部分（Applicant’s Overview）和审核员概述部分（Module 5）。
2.1 质量部分质量部分包括了药品的质量控制和生产工艺方面的信息，主要内容包括：•药品的质量规范（Specifications）•药品的制造工艺（Manufacturing Process）•药品的成分（Composition）•药品的稳定性研究（Stability Studies）•药品的包装和标签（Packaging and labeling）2.2 非临床部分非临床部分包含了药物的非临床研究数据，主要内容包括：•药物的药理学和毒理学研究（Pharmacology and Toxicology Studies）•药物代谢与药物动力学研究（Metabolism and Pharmacokinetics Studies）2.3 临床部分临床部分包含了药物的临床试验数据，主要内容包括：•临床试验设计（Clinical Trial Design）•临床试验结果（Clinical Trial Results）•药物在人群中的疗效（Efficacy）•药物的安全性（Safety）2.4 申请人概述部分申请人概述部分是申请人对药物的总结和解释，主要内容包括：•药物的概述和用途（Overview and Uses of the Drug）•为什么该药物是安全和有效的（Why the Drug is Safe and Effective）•药物的剂量和给药途径（Dosage andAdministration）•药物的不良反应（Adverse Reactions）2.5 审核员概述部分审核员概述部分是药品审评机构对申请资料的总结和评价，主要内容包括：•药物的总结和评价（Summary and Assessment of the Drug）•对申请人的要求和建议（Recommendations for the Applicant）•对药物的批准或拒绝的意见（Opinion on Approval or Rejection of the Drug）3. 编写CTD申报资料的注意事项在编写CTD申报资料时，需要注意以下几点：•按照CTD的结构和内容编写，确保包含了所有必要的信息。
ctd所需要的资料
医药CRO化学药品各号申报资料的一般要求申报资料的一般要求为便于梳理与理解，在同一号资料中分为以下三种情形：A：新药报临B：新药报生产C：仿制药1号资料：A：包括通用名、商品名、化学名、英文名、汉语拼音，并注明其化学结构式、分子量、分子式等（见药审中心要求）。
如果是新剂型新命名、应附上药典委员会命名的复函B：同AC：同A外，需提供：国家标准（注：不允许申请商品名）2号资料：A：1、药品生产企业：“三证”（GMP与生产许可证的单位名称和生产地址一致）新药证书申请人：有效的营业执照、事业单位法人证书及其变更登记证明2、专利查询报告、不侵权保证书3、特殊药品：SFDA安监司的立项批件4、制剂用原料药的合法来源（一套）①直接向原料生产厂家购买：a、原料厂三证（三证与原料的批准证明文件的单位名称、地址必须一致）1、生产企业：营业执照、税务登记证、组织机构代码证、生产许可证（QS 证）（还需要产品第三方检测报告、出厂检测报告，产品执行标准等) 。
2、贸易型企业：营业执照、流通许可证(同时也需要提供所销售产品生产厂家的营业执照、生产许可证等)b、原料的批准证明文件（《药品注册批件》、《药品注册证》、统一换发文号的文件等）c、原料的质量标准及原料药出厂检验报告d、购货发票（赠送的，提供相关证明（赠送证明））e、购销合同或供货协议复印件f、自检报告书（全检）②向原料经销单位购买的：除需提供上述文件外，还需提供经销商与原料厂的供货协议新增：申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的，不批准③原料与制剂同时注册申请：原料和制剂厂不一致的，应提供原料和制剂厂之间的供货协议或合作开发协议（申报相同剂型的原料药来源不能是相同的原料药申请人）×A厂胶囊原料甲×B厂胶囊只能一对一，因此时的原料甲还未批准上市④使用进口原料的：略5、商标查询单或商标注册证（可推迟至报生产时提供）6、直接接触药品的包装材料和容器的包材证或受理通知单（2005版药典已将胶囊归为包材）7、委托试验：应提供委托合同，并附该机构合法登记证明、必要的资质证明。
(仅供参考)化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求
红色字体部分为补充内容，黄色仅用于标注重点
• 药学关注平面构型和立体构型图谱解析的合理性。
（2）理化性质 提供本品的主要理化性质实测数据与文献数据的比较表。 提供晶型研究的详细资料，以充分证明与原研品及自身产品批间的晶型一致 性。如选择与原研品不一致的晶型，应有充分的依据。
3.2.S.3.2 杂质谱分析 结合起始原料可能引入的杂质、原料药的制备工艺（中间体、副产物）、结 构特点与降解途径等，对可能存在的杂质（包括工艺杂质与降解产物）进行全面 的分析和研究，包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和金属杂质等，分析杂质的 来源（合成原料引入的，生产过程中产生的副产物，贮藏、使用过程降解产生的， 或者其他途径引入的，如，水、空气、设备等）和类别（有机杂质，无机杂质， 残留溶剂和金属杂质等），明确杂质的类别（一般毒性杂质或者是特殊毒性杂质 （不仅仅基因毒性哦，会不会以后审评积压时用于一刀切埋的坑！特殊毒性没有 官方定义哦！毒理学的定义是特殊毒性包括致畸、致癌（这个和遗传毒性有区别）、 致突变作用和生殖毒性（这个和遗传毒性有区别），共性问题解答里特殊毒性包 括了致癌性和遗传毒性，CDE 把基因毒性翻译成遗传毒性，但是遗传毒性根据其 检测的遗传学终点可分为 4 种类型:1 检测基因突变（ames、tk 等试验）;2 检测 染色体畸变（微核试验等）;3 检测染色体组畸变（微核试验等）;4 检测 DNA 原 始损伤（SCGE 即彗星实验），这里对查文献要求比较全了，比如苯酚，ames 是 阴性，但是微核试验显示致畸，所以欧洲问答里说的 ames 阴性就可以针对的是 没有文献的）等），说明杂质的去向，如何控制。 应提供对本品的降解途径与降解产物进行系统研究的详细的试验资料和充 分的文献资料，明确本品可能的降解途径与降解产物。 结合起始原料和本品的制备工艺，详细提供对原料药可能存在的基因毒性杂 质所进行的分析、研究和控制的资料，并参考 ICH M7 指导原则的要求，制定合 理的控制策略，必要时订入本品的质量标准中。 杂质谱分析结果可列表如下：
CTD申报资料(1、2、3、5.1类)最新模板详解
制剂CTD格式申报资料1、2、3、5.1类3.2.P 制剂3.2.P.1剂型及产品组成（1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。
如有过量加入的情况需给予说明。
对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。
表1（注：依次编号，下同）：单位剂量产品的处方组成（2）如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。
（3）说明产品所使用的包装材料及容器。
3.2.P.2产品开发提供相关的研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性，具体为：3.2.P.2.1 处方组成3.2.P.2.1.1 原料药参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。
3.2.P.2.1.2 辅料说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用的给药途径，并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。
3.2.P.2.2 制剂研究3.2.P.2.2.1 处方开发过程参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如原研药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）以及与原研药品的质量特性对比研究结果（需说明原研药品的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。
如生产中存在过量投料的问题，应说明并分析过量投料的必要性和合理性。
3.2.P.2.2.2 制剂相关特性对与制剂性能相关的理化性质，如pH、离子强度、溶出度、再分散性、复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。
提供自研产品与原研药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如有关物质等。
CTD申报资料模版
CTD申报资料模版1. 引言本文档旨在为CTD（药物临床试验数据）申报提供一个标准化的资料模板，以便帮助申请人整理和准备相关文件。
本模板按照国家药监局的要求进行编写，并参考了相关指南和标准。
2. 资料清单下面是CTD申报资料的清单：1.申请表2.药物研究概况3.临床研究计划4.药物化学和药学附件5.其他相关附件3. 申请表在申请表中，需要填写以下信息：•申请人信息：包括申请人姓名、单位、联系方式等。
•药物信息：包括药物名称、剂型、规格、批号等。
•申报内容：包括申报的研究阶段、测试目标、研究计划等。
•相关声明：包括研究过程中的伦理和合规问题的声明。
4. 药物研究概况药物研究概况需要提供以下信息：•药物研究的背景和目的•相关研究基础和先行研究•临床试验方案的设计和方法•参与者招募和纳入标准•数据收集和统计分析方法•预期研究结果5. 临床研究计划临床研究计划需要提供以下信息：•研究设计与方法：包括研究类型、研究中心、样本大小、随机化方案等。
•研究过程的伦理和合规问题：包括伦理委员会审查、知情同意和机密保护等问题。
•数据收集和管理：包括数据收集时间点、数据管理计划等。
•统计分析计划：包括主要的统计分析方法和假设检验等。
6. 药物化学和药学附件药物化学和药学附件需要提供以下信息：•药物的化学结构和化学性质•药物的制备方法和工艺•药物的质量标准和分析方法（如鉴别、含量测定等）•药物的稳定性研究和储存条件7. 其他相关附件除了上述资料，申请人还需要提供其他相关附件，如：•急救方案和不良事件报告•临床试验结果和分析报告•相关专家和机构的鉴定或推荐信•其他与申报相关的文件8. 结论本文档提供了一个CTD申报资料的模版，帮助申请人整理和准备相关文件。
申请人应根据具体情况进行调整和补充，以确保申报资料的完整和准确。
努力准备好CTD申报资料，将有助于快速获得批准，并推动药物研究的进展。
注意：本文所提供的模版仅供参考，申请人需要根据实际需求和相关法规进行适当的调整和修改。
注射用埃索美拉唑钠-分析方法
3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5.1 质量标准均没有发生明显的变化趋势，放行标准与货架期标准一致。
3.2.P.5.2 分析方法(1)订入标准的分析方法1 性状目检：本品为白色或类白色的冻干块状物或粉末。
2 鉴别2.1. 试药与试剂：硫酸镍、氨试液、丁二酮肟、乙醇、乙二胺四醋酸二钠2.2. 仪器与设备：电子分析天平（万分之一）、高效液相色谱仪。
2.3. 操作方法：a). 依地酸二钠的鉴别：取供试品1瓶，加水5ml使溶解，作为供试品溶液。
取0.008%硫酸镍溶液1ml，加供试品溶液0.5ml，摇匀，加1mol/L氨试液1ml，摇匀，加1%丁二酮肟乙醇溶液1ml，摇匀，放置1分钟，结果溶液应不显色或显微黄色。
另取0.03%乙二胺四醋酸二钠溶液与水各0.5 ml（0.5ml），分别作为阳性对照溶液和空白溶液，同法操作，结果空白溶液应显粉红色。
b). HPLC保留时间法：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰的保留时间一致。
3 碱度3.1. 试剂与试液：硼砂标准缓冲液、氢氧化钙标准缓冲液。
3.2. 仪器与用具：旋光仪、电子分析天平、容量瓶。
3.3. 操作方法：取供试品1瓶，加0.9%氯化钠注射液5.2 ml使溶解，照Q/SOP 08000033《pH值测定法操作规程》检测，即得。
3.4. 限度：pH值应为10.0～11.0。
4 溶液的澄清度4.1. 操作方法取可见异物项下的供试品溶液，照Q/SOP 08000043《溶液颜色检查法操作规程》与Q/SOP 08000031《澄清度检查法操作规程》检测。
结果：溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液比较，照Q/SOP 08000031《澄清度检查法操作规程》检测比较。
结果：供试液浊度淡于1号浊度标准液5 有关物质5.1. 试剂与试液：乙腈、磷酸氢二钠、氢氧化钠、磷酸。
5.2. 仪器与用具：电子分析天平、移液管、容量瓶、十八烷基硅烷键合硅胶柱、高效液相色谱仪。
注射用埃索美拉唑钠CTD申报资料
C DE注射用埃索美拉唑钠 CTD 药学研究资料目 录3.2.P.1 剂型及产品组成 ........................................................................................... 33.2.P.2 产品开发 ....................................................................................................... 43.2.P.2.1 处方组成.................................................................................................... 43.2.P.2.1.1 原料药 .............................................................................................. 43.2.P.2.1.2 辅料 .................................................................................................. 43.2.P.2.2 制剂研究 ................................................................................................. 53.2.P.2.2.1 处方开发过程 .................................................................................. 53.2.P.2.2.2 制剂相关特性................................................................................ 113.2.P.2.3 生产工艺的开发................................................................................... 133.2.P.2.4 包装材料/容器...................................................................................... 253.2.P.2.5 相容性................................................................................................... 253.2.P.3 生产 ............................................................................................................. 263.2.P.3.1 生产商 ................................................................................................... 263.2.P.3.2 批处方 ................................................................................................... 263.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 ........................................................................... 273.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 ................................................................... 293.2.P.3.5 工艺验证和评价 ................................................................................... 323.2.P.4 原辅料的控制 ............................................................................................. 343.2.P.5 制剂的质量控制 ......................................................................................... 353.2.P.5.1 质量标准 ............................................................................................... 353.2.P.5.2 分析方法 ............................................................................................... 363.2.P.5.3 分析方法的验证 ................................................................................... 453.2.P.5.4 批检验报告 ........................................................................................... 753.2.P.5.5 杂质分析 ............................................................................................... 773.2.P.5.6 质量标准制订依据 (80)C DE3.2.P.6 对照品 ......................................................................................................... 833.2.P.7 稳定性 ......................................................................................................... 883.2.P.7.1 稳定性总结 ........................................................................................... 883.2.P.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案 ...................................................... 1023.2.P.7.3 稳定性数据 (103)附件目录：附件一 注射用埃索美拉唑钠处方研究图谱附件二 注射用埃索美拉唑钠工艺验证方案 附件三 注射用埃索美拉唑钠工艺验证报告附件四 注射用埃索美拉唑钠原辅料来源及证明性文件 附件五 注射用埃索美拉唑钠质量研究图谱 附件六 注射用埃索美拉唑钠杂质F 结构解析图谱附件七 注射用埃索美拉唑钠稳定性试验图谱正文3.2.P.1 剂型及产品组成(1) 本品为注射用无菌粉末，规格有20mg和40mg（以埃索美拉唑计）两种，其单位剂量产品的处方组成分别如下表：规格20mg（以埃索美拉唑计）：【注2】主药用量根据埃索美拉唑钠与埃索美拉唑的分子量折算，灌装时增加4%装量以抵消复溶时的损失，即每瓶20.8mg（以埃索美拉唑计）；【注3】原料药同期申报，为申报生产企业标准。
注射用埃索美拉唑钠CTD案例点评分析整理稿
注射用埃索美拉唑钠CTD案例点评分析整理稿3.2.P.1 剂型及产品组成1.标明了辅料种类、作用及执行标准。
2.灌装时增加4%装量以抵消复溶时的损失。
3.说明了包装材料及容器。
4.不足：建议列出辅料型号和百分比。
3.2.P.2.1 处方组成1.考察了原料药的溶解性与稳定性，列出FDA公布的耐信处方，进行了原辅料相容性试验。
2.不足：产品开发目标缺失；埃索美拉唑钠的吸湿性？埃索美拉唑钠溶液稳定性——温度的影响？问号处内容缺失。
3.2.P.2.2 制剂研究1.在处方开发过程中，考察了甘露醇用量、依地酸二钠/依地酸钠钙、依地酸二钠的用量（0.10mg、0.15mg），pH=11.0相关内容，以性状、有关物质、水分、复溶后性状为考察指标，同时用两个批次对照药品进行比对。
2.本品小试、注册批的处方一致，不存在过量投料。
3.本品与耐信质量对比—等同。
4.制剂相关特性研究方面，结合对照药品，考察了碱度（5.2ml 0.9%氯化钠注射液复溶）、临床使用时的渗透压、复溶（澄清度、复溶时间）、有关物质、对映异构体等，项目比较齐全。
不足：5.在P.2.1.1中说明埃索美拉唑钠遇光易变色，试验发现本品光照10天后性状变为淡绿色，原研产品光照10天后是否与本品发生相同变化？—数据？这些均应考察。
6.不同用量依地酸二钠处方各项指标没有差异，没有说明为什么要加依地酸二钠？配伍后输液中金属离子可能会使药物产生不溶性微粒，继而发生沉淀，故需加依地酸二钠来控制金属离子水平，此项应在配伍后考察，检查项目应为不溶性微粒水平。
7.潜在的降解产物没有考察，配伍后室温放置下形成的杂质？8.原研产品两批生产日期仅相差3个月，刚出厂与接近有效期的批次比较更能说明问题。
3.2.P.2.3 生产工艺的开发1.选择常规冻干工艺，进行工艺研究，包括：a.药液配制，考察了药液pH值控制、药液的温度、是否需要氮气保护、活性炭用量、原辅料的加入顺序等；b.除菌过滤，考察了滤材选择；c.冷冻干燥，考察了预冻方式和温度、升华升温速率和温度、真空度、解析干燥的温度上限等；d.包装，提供了小试工艺和放大生产工艺，总结了生产工艺和生产设备的变化，随批量规模增加，生产地点、生产设备随之改变。
药品研发与CTD格式申报资料
CDE SFDA
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3.杂质的控制
• 杂质的定性 很少进行； 有利于杂质的比较、溯源控制与毒性的判断 • 分析方法的验证 目标物不明确、未采用杂质对照品验证 • 杂质的控制 限度的制定缺乏依据；缺乏对特定杂质的控制 或限度依据不足；缺乏对非特定杂质的控制或 限度过高（0.5%或1.0%）
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• 两种思路并非截然分开，在研发中可根据情况 交叉使用。 如：三类新药的研发 有国外已上市药品：可采用仿制的思路。 无国外已上市药品：有时应采用创新的思路。 例如，杂质的安全性 • 中心电子刊物要求与国外已上市药品比较的理 论基础 • 不论哪种思路，药品研发绝非完成填空作业， 而应针对目的，自主设计研究并加以证明。
2.国内起草背景
• 国内存在的问题 对申报资料的要求不够细化 企业水平参差不齐 申报资料的质量总体较差 审评人员的工作量大，且包括很多不必要的 打字工作。 审评报告的重点信息缺失 • 解决的思路 仿照国外，规范申报资料，提倡电子提交， 审评报告与综述资料有机结合。
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（二）研究的总体思路
• 创新的思路：自主设计、研究并据此证明可以生 产出安全有效、质量可控的药品。创新药的研究 一般采用此思路。 如，新杂质的限度确定：一系列安全性研究。 • 仿制的思路：通过与已上市药品比较，证明两者 的一致性来间接证明所仿制药品的安全有效、质 量可控。三类药与仿制药的研究可采用此思路。 如，药典已知杂质的限度确定：定性研究证明两杂 质的一致性。 CDE SFDA
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美国FDA仿制药概况
历年申报数量： 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 296 365 320 CDE SFDA 479 635 777 392
注射用埃索美拉唑钠CTD汇总表
E 详细信息参见申报资料 3.2.P.2.1.1（P4）。
2.3.P.2.1.2 辅料
CD 参照 FDA 官方网站原研厂家阿斯利康公司的耐信粉针（NEXIUM.I.V®）说明书[1]：
耐信粉针含埃索美拉唑钠 21.3mg 或 42.5mg，相当于埃索美拉唑 20mg 或 40mg，依地酸
参数
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预冻： -35℃ 升华温度：0℃ 预抽真空：20Pa 真空度： 15.0±5.0Pa 解析干燥：30℃
轧盖器
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预冻： -35℃ 升华温度：0℃ 预抽真空：0.40 mbar 真空度：0.150±0.050mbar 解析干燥：30℃
口服液瓶灌轧机 ZG300C 臭氧灭菌柜 LG-CD200 型
主要变化 及原因
中试及大生产灌 装时增加 4%装 量以抵消复溶时 的损失，即每瓶 20.8mg（以埃索
美拉唑计）
支持依据
以原研产 品为对照， 进行各项 质量特性 的比较结 果一致。
小试处方 批量 100 瓶
中试处方 批量 600 瓶
大生产处方 批量 8000 瓶
主要变化及原因 支持依据
以原研产
埃索美拉唑钠 42.5mg
室温 4 月 白色块状物 无色澄明液体 10.8 2.9 100.9 未检出 0.16 未检出 未检出 0.01 0.13 0.06 0.37 MF 2144
加速 3 月 白色块状物 无色澄明液体 10.8 3.1 --- 未检出 0.37 未检出 未检出 0.02 0.41 0.12 0.92
室温 6 月 白色块状物 无色澄明液体 10.7 --- 102.5 未检出 0.16 未检出 未检出 0.02 0.12 0.06 0.36
ctd申报模板
ctd申报模板
CTD申报模板是用于向监管机构提交化学药物临床试验申请的表格，通常包括以下内容：
1. 封面页：包括药物名称、申请人信息、申请类型、申报单位等信息。
2. 目录：列出整个申报材料的内容清单，便于审评人员快速了解申报材料的内容。
3. 概述：简要介绍药物的研发背景、目的、主要研究内容、技术方法等。
4. 药学研究总结：详细描述药物的剂型、处方组成、生产工艺、质量标准、稳定性等方面的研究结果。
5. 药理毒理研究总结：详细描述药物的初步药理、毒理、药效学等方面的研究结果。
6. 临床研究总结：详细描述临床试验的设计、实施过程、数据分析、结果评价等方面的研究结果。
7. 风险评估和安全有效性总结：对整个研发过程进行风险评估，并对药物的安全性和有效性进行总结。
8. 药品包装材料和标签说明：详细描述药品的包装材料、标签、说明书等方面的内容。
9. 参考文献：列出所有引用的文献。
以上是CTD申报模板的一般内容，具体内容可能因药物类型、申报目的和监管机构的要求而有所不同。
在编写申报材料时，建议仔细阅读相关法规和指导原则，遵循监管机构的要求，确保申报材料的质量和完整性。
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步骤 3：埃索美拉唑钾盐的纯化
氮气保护，在 20L 玻璃反应釜中加入 4.7kg 甲醇及钾盐粗品，搅拌升温至回 流，回流 1 h，缓慢冷至 z±5℃搅拌 1 h，过滤。重复上述精制操作一次。然后 在反应釜中抽入 4.3kg（90%）甲醇，搅拌下加入上述滤饼，加热至回流，回流 溶清后搅拌 15min，缓慢冷至 x±2℃搅拌 1 h，过滤得 1.08 kg 固体，经检测符合 内控标准后用于下步反应。 若中间体不符合内控标准，则用甲醇如上述方法精制至合格为止。 埃索美拉唑钾内控标准：
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埃索美拉唑钠 CTD 申报资料
3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.2.1 化学反应式：
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埃索美拉唑钠 CTD 申报资料
3.2.S.2.2.2 工艺流程图：
优菲拉唑 避光 氮气保护 H2O
甲苯 (2R,3R)-1,1,4,4,四苯基丁四醇 钛酸四异丙酯
CO2
pH=7.3-7.8
3.2.S.3.1 结构和理化性质 ................................................................................ 40 3.2.S.3.2 杂质 .................................................................................................... 52 3.2.S.4 原料药的质量控制 ..................................................................................... 56 3.2.S.4.1 质量标准 ............................................................................................ 56 3.2.S.4.2 分析方法 ............................................................................................ 57 3.2.S.4.3 分析方法的验证 ................................................................................ 71 3.2.S.4.4 批检验报告 ...................................................................................... 142 3.2.S.4.5 质量标准制定依据 .......................................................................... 148 3.2.S.5 对照品 ....................................................................................................... 152 3.2.S.6 包装材料和容器 ....................................................................................... 158 3.2.S.7 稳定性 ....................................................................................................... 164 3.2.S.7.1 稳定性总结 ...................................................................................... 164 3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 .................................................. 167 3.2.S.7.3 稳定性数据汇总 .............................................................................. 168
3.2.S.1.2 结构 结构式：
分 子 式：C17H18N3O3SNa 分 子 量：367.40
立体构型：分子中的硫原子为手性中心，本品为 S-对映体。 晶 型：本品为不含结晶水或溶剂的结晶性固体。
3.2.S.1.3 理化性质 性 状：本品为白色或类白色粉末；无臭；遇光易变色；有引湿性。
溶 解 性：本品在水中极易溶解，甲醇中易溶。 比 旋 度：[α]D 20 =+28°至+32°（C=1.0，水） 碱 度：pH=10.3～11.3（C=2.0,水）
埃索美拉 唑 N,N-二异 丙基乙胺 乙醇 氢氧化钠 异丙苯基 过氧化氢 HPLC监测 甲醇钾/ 甲醇 埃索美拉 唑钾盐 甲醇
活性炭
过滤
浓缩 乙酸乙酯
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合格埃索 美拉唑钾 盐
90%甲醇
埃索美拉 唑钠
3.2.S.2.2.3 工艺描述： 埃索美拉唑钠的合成以 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫 基]-1H-苯并咪唑（硫醚） （优菲拉唑）为起始原料，经不对称氧化、成钾盐、精制 钾盐、成碱基、成钠盐等共 5 步得到成品，合成过程中不含特殊的反应条件。 以注册批号 100501 为代表，工艺描述如下： 步骤 1：不对称氧化反应
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3.2.S.3 特性鉴定 ..................................................................................................... 40
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3.2.S 埃索美拉唑钠原料药 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 中 英 文 文 名：埃索美拉唑钠 名：Esomeprazole sodium
329.4：优菲拉唑分子量 383.5：埃索美拉唑钾的分子量
项目 性状 有关物质 贮藏 方法 目检 HPLC 法 要求 白色或类白色结晶性粉末 杂质 C （砜）≤0.15%， 各杂质的和≤1.0% 密封、避光、冷藏
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收率计算： 收率（%）=
W 2 329.4 100% =40.0～60.0% W 1 383.5
埃索美拉唑钠 CTD 申报资料
目
录
3.2.S.1 基本信息 ....................................................................................................... 1 3.2.S.1.1 药品名称 .............................................................................................. 1 3.2.S.1.2 结构 ...................................................................................................... 1 3.2.S.1.3 理化性质 .............................................................................................. 1 3.2.S.2 生产信息 ....................................................................................................... 2 3.2.S.2.1 生产商 .................................................................................................. 2 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 .......................................................................... 3 3.2.S.2.3 物料控制 .............................................................................................. 8 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 ................................................................ 31 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 ................................................................................ 32 3.2.S.2.6 生产工艺的开发 ................................................................................ 34
中文化学名：5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰 基]-1H-苯并咪唑钠 英文化学名：5-Methoxy-2-[(S)-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl] sulfinyl]-1H-benzimidazole sodium salt CAS 号：161796-78-7