慢性心力衰竭与心肌生物能量代谢

现代医药卫生2011年第27卷第5期

慢性心力衰竭（CHF）是各种心脏疾患的终末状态。大量研究发现，正常心肌和心力衰竭（HF）心肌的能量代谢的特点有所不同，研究发现调节心肌能量代谢有望成为治疗心衰的一种新策略[1]。本文对正常心肌的能量代谢，心衰时能量代谢的变化、能量调节，心衰的评估以及临床应用的相关进展做一综述。

1正常心脏能量代谢

每天，人的心脏搏动约10万次，将8000L左右的血液泵到全身各处，同时消耗35kg ATP。为发挥其正常功能，它通过能量代谢将储存在脂肪酸或葡萄糖中的化学能转化为机械能。

正常情况下，心脏维持收缩功能和基础代谢所需要的能量主要由脂肪酸（60%~90%）和碳水化合物（10%~40%）[2]氧化代谢产生的ATP提供。其能量代谢过程主要包括3个环节。第一环节是底物的利用过程。心肌细胞从血液中摄取脂肪酸、葡萄糖等底物进行B-氧化和糖酵解产生乙酰辅酶A(CoA)。后者参与三羧酸循环生成还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和二氧化碳（CO2)。第二个环节是氧化-磷酸化过程。即线粒体呼吸链产生能量的过程。该机制下呼吸链复合物I～Ⅳ将NADH的电子传递给氧，在线粒体内膜两侧形成了质子（UH+）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）和水的电化学梯度。这个梯度驱动F1-F0ATP 合酶磷酸化二磷酸腺苷（ADP）生成三磷酸腺苷(ATP)。后者是心脏所有耗能反应的直接能量来源。第三环节则是ATP的转移和利用。ATP通过肌酸激酶能量往返机制，被转移给肌纤维ATP酶以及其它耗能反应，如细胞膜和肌浆网上的离子泵，为它们提供能量来源[3]。

2HF时的能量代谢

HF时的主要病理生理的改变是心肌的重构和心肌纤维化。心肌重构是由一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌重量、心室容量的增加和心室形态的改变。心室重构使单位重量的心肌毛细血管数目减少，氧的弥散间距增大，故心肌缺氧。另外，衰竭心肌中ATP酶的活性约降低20％～30％。ATP酶活性的降低使心肌能量利用发生障碍，因而心肌收缩性减弱。此外，HF 时磷酸化作用减弱，使与细胞收缩功能相关的ATP利用活性降低。HF还可以减少由线粒体进入肌纤维肌酸激酶系统的ATP 量，削弱线粒体的氧化能力，从而降低了部分电子转运链的活性[4]。而电子转运链的缺损与电子链水平的氧化代谢相一致，这些均表明HF时心肌产生ATP减少以及心脏收缩功能受到抑制。心肌重构的另一个重要特征是心肌细胞坏死和凋亡。细胞死亡导致心肌纤维化，加重重构。因此，心肌能量代谢障碍不仅是HF早期收缩力降低的机制之一，也是以后心肌纤维化，心肌细胞数量减少的重要因素。可从3个方面理解HF时的能量代谢。

2.1底物的利用：HF时，由于底物摄取和／或氧化减少，底物的利用可能对心功能造成限制。这也可能是脂肪酸和葡萄糖对ATP合成的贡献发生了改变的结果。研究显示，脂肪酸利用在早期HF时没有改变或轻度增加，但在严重HF时明显下降，葡萄糖利用率则显著提高[5]。另外，HF过程中，氨基酸的摄入和利用显著增加，在提供能量、调节葡萄糖代谢中酶的活性、增加心肌收缩力，减少自由基损伤等方面起到了重要作用，具有一定临床引用价值[6]。

2.2氧化磷酸化：HF时心肌线粒体形态和功能均发生显著改变。线粒体形态异常、数量减少或者增多而体积变小[2]。线粒体功能障碍主要表现为耗氧量降低、酶活性异常、氧化呼吸功能减退等[7]。另外，还发现HF时心肌电子传递链复合体和ATP合酶的活性降低[8]，磷酸受体ADP、磷酸腺苷(AMP)和肌酸的氧化磷酸化调节能力受损[9]。HF时线粒体功能障碍还表现在线粒体（mtDNA）突变率增加。据报道，HF患者心肌细胞中存在着mtD-NA4667bp等碱基片段缺失的增加[10]。各种入编基因逐渐累积，均可导致衰竭心肌的氧耗和能量生成显著降低。

2.3高能磷酸盐代谢：ATP转移和利用受损后，平均ATP浓度下降、肌酸激酶转移ATP能力降低导致线粒体转移给肌纤维的高能磷酸键不足或游离ADP浓度增加。当心肌ATP下降不超过30％～40%时，只要不是在HF晚期其仍能维持正常[11]。因为这时ATP平均水平远远大于耗能反应如肌动蛋白-ATP酶所需量，所以衰竭心脏的收缩功能不会受限。然而，因为肌酸转运体功能下调[11]，磷酸肌酸和肌酸总含量在早期阶段则以较大幅度下降，使ATP代谢发生紊乱。研究表明，磷酸肌酸的降低是压力超负荷时心功能障碍的直接原因[12]。

心衰时肌酸激酶系统也发生了复杂的变化。线粒体肌酸激酶的活性可能降至正常的20％而肌纤维中肌酸激酶的活性较正常下降50%。高能磷酸化合物的丢失和肌酸激酶活性的丧失导致ATP转运显著下降[13]，致转运给肌纤维能量下降达71%。研究表明，肌酸激酶活性的减弱可使HF心肌能量产生、储备和利用的能力均衰退，并减弱心肌的收缩能力[14]。

2．4心肌能量代谢的评估：多数关于人HF时能量学紊乱的研究是以31磷-磁共振(31P-MR)波谱成像为基础的。运用该方法可以计算磷酸肌酸(PCr)：ATP值，它是描述心脏能量状态可靠的参数。HF时PCr：ATP比值下降，且它们与NYHA心功能分级和收缩、舒张功能指数具有相关性。也有研究证实：Tei指数反映整体心脏功能，较单一反映收缩功能或舒张功能的LVEF和E/A值更敏感、准确[15]；B型利钠肽[16]也是CHF诊断、指导治疗、判断疗效及预后的重要指标；CRP也有可能作为临床观察心衰严重程度的客观指标之一。

3干预能量代谢的策略

心肌能力代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存细胞完整性，实现其生理功能需要的一种治疗方法，是原有治疗的补充和完善。

第一种有前景的战略就是调节底物利用。研究显示使用脂肪酸氧化的不完全性抑制剂或肉毒碱棕榈碱转移酶1抑制剂，直接调控底物利用是有可行性的[17]。它们通过不完全性抑制脂

慢性心力衰竭与心肌生物能量代谢

范晓霞1，柳茵2，刘维军2，李琳2，李俊青3

（1.青海大学医学院2008级研究生班，青海西宁810000；2.青海大学附属医院心内科，青海西宁810000；3.民勤县人民医院，甘肃民勤733300）

文章编号：1009-5519（2011）05-0713-02中图分类号：R5文献标识码：A

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