肿瘤干细胞模型

肿瘤干细胞模型

组长：薄文

报告起草人：薄文

PPT报告人：李辉

记录人：刘倩楠

团队成员：

1，学号2013040912 姓名薄文班级13级临床一班2，学号2013040917 姓名晏慧子班级13级临床一班3，学号2013040918 姓名杨俊楠班级13级临床一班4，学号2013040921 姓名李天荣班级13级临床一班5，学号2013040922 姓名赵登峰班级13级临床一班6，学号2013040925 姓名胡家顺班级13级临床一班7，学号2013040934 姓名边浩班级13级临床一班8，学号2013040939 姓名张国伟班级13级临床二班9，学号2013040940 姓名苏瑞班级13级临床二班10，学号2013040942 姓名曹艳玲班级13级临床二班11，学号2013040943 姓名李建欢班级13级临床二班12，学号2013040946 姓名张雁凌班级13级临床二班13，学号2013040947 姓名董阳班级13级临床二班14，学号2013040951 姓名唐敏班级13级临床二班15，学号2013040954 姓名高迎新班级13级临床二班

16，学号2013040956 姓名刘倩楠班级13级临床二班17，学号2013040960 姓名英恰热班级13级临床二班18，学号2013040962 姓名王杰班级13级临床二班19，学号2013040964 姓名李辉班级13级临床二班20，学号2013040967 姓名那丞班级13级临床三班摘要：传统观念认为,肿瘤是由体细胞突变而成,每个肿瘤细胞都可以无限

制地生长。但这无法解释肿瘤细胞似乎具有无限的生命力以及并非所有肿瘤细胞都能无限制生长的现象。干细胞的基因突变导致正常的我更新和分化失能，干细胞转变为肿瘤干细胞（tumor stem cells，TSCs），TSC具有增值分化形成肿瘤的能力。

关键字：干细胞；肿瘤；肿瘤干细胞模型

肿瘤干细胞模型是关于肿瘤形成及生物学特征的一种重要观点。肿瘤干细胞又称癌干细胞(cancer stem cells, CSCs)是一群为数极少的特殊的肿瘤细胞，具有自我更新和多向分化潜能，并能启动和重建肿瘤组织表型。在恶性肿瘤进行生长和转移，复发的特点与干细胞的基本特性十分相似，继而推测肿瘤是干细胞分化增殖失调而产生的异常组织，并提出了肿瘤发生的干细胞学说。

一、来源

目前对于肿瘤干细胞的起源尚无明确的结论, 研究普遍认为肿瘤干细胞可能有两种起源: 由正常的成体干细胞转化和由定向祖细胞以及分化细胞转化。

1 成体干细胞转化肿瘤干细胞同正常成体干细胞一样, 可以自我更新并且不断分化, 二者含有很多相似的细胞表面抗

原标记, 暗示了肿瘤干细胞可能是由正常的干细胞转化而来。正常的细胞成为癌细胞需要经历多次突变, 而分化后的细胞生命周期有限, 发生多次突变最终形成癌细胞的概率很小, 但成体干细胞具有不断自我更新的能力, 拥有了更长的生命周期, 积累更多突变的几率增大, 更可能成为癌变发生的对象。另一个证据是乳腺癌小鼠模型内发现干细胞在癌症进一步发展前有扩增现象产生, 在肺癌以及急性髓性白血病中也存在这种现象, 暗示了肿瘤干细胞和干细胞二者之间可能具有某种联系。

2 定向祖细胞转化一些研究者认为肿瘤干细胞可能是定向祖细胞突变后获得自我更新能力后形成的。例如, 在髓性祖细胞中共表达Bcl22和BCR/ABL蛋白质可以使小鼠获得髓性白血病。粒细胞，巨噬细胞祖细胞突变激活

Wnt/B2catenin信号途径后可以获得自我更新的能力。MLL2AF9融合蛋白可以将粒细胞巨噬细胞祖细胞转化为白血病干细胞。再如融合致癌基因ETV62RUNX1和p190BCRABL , 只能在部分患有急性淋巴细胞白血病(ALL)的病人体内中具有CD34+ CD382 CD19+ 标记的B细胞祖细胞中检测到有表达。将这部分CD34+ CD382CD19+ 细胞从患者体内分离后移植入NOD/SCID小鼠, 会重新引起ALL发生, 而带有CD34+ CD382CD192的造血干细胞的移植没有此现象的发生。在脑肿瘤中也有发现定向神经元祖细胞很可能是致癌突变的靶点。以上实验结果均表明了肿瘤干细胞可能起源于定向祖细胞。

3 其它可能来源尽管缺乏直接的实验证据, 也有研究人员认为肿瘤干细胞可能是干细胞同其他细胞融合的结果。正常的干细胞可能与其它突变细胞融合后新的细胞获得了自我更新的能力, 从而有积累更多的突变最终发生癌变。有实验表明骨髓来源树突状细胞( bone marrow derived cells, BMDCs)可以同上皮组织瘤( neoplastic epitheliun)细胞发生融合现象。除此之外, 细胞融合因子CD44是乳腺癌肿瘤干细胞的阳性标记, 也暗示了肿瘤干细胞可能具有与其它细胞融合的能力。

二、TSCs的基本特征

自我更新(self-renewal)是指一个细胞分裂为两个细胞，但其中一个子代细胞仍然保持与亲代细胞完全相同的未分化状态；而另一个子代细胞则定向(commit)分化，这种分裂称为不对称分裂(dissymmetricdivision)。癌干细胞与成体干细胞类似，也具有自我更新的特性。认识正常干细胞自我更新的调节机制是理解肿瘤细胞增殖机制的基础，因为癌通常被认为是自我更新失控所致的疾病。肿瘤干细胞自我更新的特性是造成肿瘤复发、转移及预后不良的主要原因。正常干细胞通过不对称分裂在实现自我更新的同时，也通过分化、细胞周期的有序进行，为机体在生命过程中维持恒态(homeostasis)起了不可替代的作用。不同组织中干细胞究竟是自我更新还是向特定细胞分化取决于干细胞的内在能力及其niche细胞的作用。肿瘤干细胞通过自我更新维持着

肿瘤的持续生长。肿瘤干细胞积累了所在肿瘤的基因突变，正是这些基因突变导致了肿瘤细胞的过度增殖，乃至转移播散。

高致瘤性。癌干细胞的致瘤性因肿瘤种类不同差别较大，主要从两个方面进行评价：一是癌干细胞的体外克隆形成(clonogenicity)能力，即源自原发性肿瘤组织或肿瘤细胞系的癌干细胞在软琼脂(softagar)或基底膜类似物(matrigel)上形

成克隆数及其大小；二是癌干细胞在免疫缺陷动物体内的肿瘤形成(tumorigenicity)能力，即将分选的相同数量的癌干细胞和非干细胞分别原位或异位接种免疫缺陷动物，观察其在相同时间内成瘤情况(统计成瘤动物数，比较形成肿瘤的大小等)。三是成瘤性最强的是脑瘤干细胞，癌干细胞比癌非干细胞具有更高的成瘤潜能。

分化潜能。分化潜能(differentiationpotential)也是癌干细胞的重要特征之一。癌干细胞在体外及体内具有分化的能力，其子代细胞应呈现分化特征的表型及其相应的标志。以肝病为例，肝癌的干细胞理应分化成具有AFP、albumin、CK8、CK18、CK7、CK19等肝脏细胞(肝细胞或胆管细胞)分化标志物的癌细胞。

耐药性。耐药性(drugresistance)是癌干细胞的特性之一，因而认为癌干细胞的存在是导致肿瘤化疗失败的主要原因。正常情况下，多数耐药分子在营养吸收的器官组织(如肺、消化道)、代谢和排泄器官组织(肝、肾)等的上皮细胞均有不同程度的表