性激素与骨代谢

性激素与骨代谢
陈海啸
浙江省台州医院（317000）
无论是机体与外环境的钙、磷交换，或是机体内部多组织器官之间钙、磷代谢保持动态平衡及骨再建过程，都要通过神经体液的调节作用，其中性激素是最重要的调节激素。

性激素是一组甾体类激素（又称类固醇激素），根据其生理作用可区分为雄激素和雌激素。

一、雌激素和骨代谢
1．雌激素对骨代谢的间接作用
绝经后妇女雌激素缺乏可导致肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素1（IL-1）过度产生。

这些因子可刺激破骨细胞前体的增殖和破骨细胞的成熟。

Tsutsumoto等[1]将MC3T3-E1成骨细胞与重组TNF-α（1～100U/ml）IL-1β(1～100μg/L)混合培养，TNF-α、IL-1β阻止成骨细胞黏在骨表面，表明TNF-α、IL-1β促进骨吸收。

培养OVX（去势大鼠）骨髓细胞和成骨细胞与正常组相比较IL-6水平增高，补充雌激素组IL-6则处于正常水平。

此外，体外使用IL-6抗体与补充雌激素都能抑制破骨细胞的生成。

cheng等[2]证实雌激素增加成骨细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的活性。

雌激素的对成骨细胞的增殖作用可被胰岛素样生长因子1（IGF-1）单克隆抗体去除，表明IGF介导了雌激素对成骨细胞的增殖作用。

2．雌激素对骨代谢的直接作用
由于雌激素受体在骨细胞内数量少，最初的研究没能在骨中检测到雌激素受体的存在，这使得长期以来雌激素对骨的作用被认为是间接的，人们主要关注雌激素与其它趋钙激素的相互关系。

随着免疫学、分子生物学的进步，雌激素受体被发现存在于人的骨基质细胞、成骨细胞、破骨细胞。

1988年，Komm及Eriksen等[3]在蛋白质水平及mRNA水平证明了成骨细胞中雌激素受体的存在，并发现雌激素是直接扩散入核内与雌激素受体结合来调节骨基质蛋白（酸溶原胶原蛋白）、生长因子（TGF-β）和转录因子（孕激素受体）的产生。

雌激素受体存在于成骨细胞中，揭示了雌激素对骨有直接作用。

Heape等[4]证实在成骨细胞增殖分化过程中，一直伴随着雌激素受体mRNA有表达，雌激素能提高ALP、OC（骨钙素)及TGF-βmRNA的表达，并加快细胞外基质矿化，上述作用能被雌激素受体纯拮抗剂ICI182，780所阻断，说明雌激素是通过受体结合途径作用。

Bondine等[5]用RT-PCR的方法进一步观察到，雌激素受体mRNA水平在成骨细胞增殖初期较低，当碱性磷酸酶出现时，雌激素受体mRNA表达迅速增强，到骨钙素分泌达最高峰时，其水平达最大值，矿化期之后，雌激素受体mRNA水平随ALP及OCmR-NA水平的下降而下降，证实了雌激素受体在成骨细胞中的作用具有时相性及量效关系。

传统观点认为，破骨细胞来源于生骨细胞，也可来源于成骨细胞的相互融合，有时在骨重吸收而释放的骨细胞也可以互相融合形成破骨细胞。

近年来比较多的看法认为它们来自血液中的单核细30
胞，单核细胞的前体即原始破骨细胞通过血液到达骨表面，互相融合而成为破骨细胞。

1991年，Oursler 等在鸟的高度纯化（90～95%）破骨细胞中发现了雌激素受体的存在，并同时证明雌激素与破骨细胞中的受体相应答有抑制骨吸收的作用。

此后，他在从人的巨噬细胞瘤获得的破骨细胞上得出了同样的结论。

1996年，Shevde等[6]在去势大鼠模型上证明：雌激素可通过受体结合途径，直接抑制破骨细胞前体形成细胞（骨髓造血干细胞CFU-GM）的募集、分化、从而抑制破骨细胞活性，且利用细胞形态学方法证明，雌激素的这种作用是通过影响细胞周期、诱导细胞凋亡来实现的。

1997年Kam eda等[7]应用高度纯化的兔破骨细胞得出了相似的结论。

有学者认为雌激素受体只存在于前破骨细胞中，促进其增殖分化，随着破骨细胞分化成熟，雌激素受体不再表达。

近年来研究表明，ER基因不仅在女性骨稳态的维持中发挥重要作用，而且在男性骨代谢中的作用也不容忽视。

ER基因缺陷，可以导致雌激素作用的缺陷，从而发生骨质疏松症。

1994年，首先报道了ER基因突变的一名28岁男性病例，其骨龄延迟、骨端线未闭、身材过于高大、骨转换生化检测显示骨吸收和骨形成均亢进、双能X线检查骨密度明显降低。

Carani等[8]报道2例P450芳香化酶基因缺陷的病例，也同样出现了相似的临床症状，对其进行雌激素治疗后，骨骺闭合且骨密度迅速增加。

从这些病例可以看出，即使是男性，骨的正常发育，特别是正常矿化中雌激素及ER的作用都是非常必要的。

二、雄激素
雄激素对成骨细胞的调控是直接通过成骨细胞上的AR（雄激素受体）实现的，并证明睾酮（T）、双氢睾酮（DHT）与AR具有较强的亲和力。

最近的研究证实破骨细胞中也存在AR，雄激素在骨吸收方面的作用可能与雌激素对破骨细胞前体细胞分化成破骨细胞的抑制作用有关。

雄激素参与骨细胞的一系列功能，包括骨细胞的增殖、合成与分泌各种生长因子和细胞因子，产生骨基质蛋白（骨胶原、骨钙素、骨桥蛋白等），同时各种局部因子在骨代谢中起调节和相互平衡的作用。

Kasperk等[9]在小鼠头盖骨细胞培养递质中加入DHT后发现，DHT能增加骨细胞内β型转化生长因子mRNA（TGF-βmRNA）的稳定性，促进成骨细胞分泌碱性成纤维细胞生长因子（FGF）和胰岛素样生长因子II（IGF-II），从而刺激成骨细胞的增殖，增加骨质的生成。

TGF-β被认为是骨吸收相转化骨形成相的促进因子，对前成骨细胞有很强的选择性，可刺激其增殖、分化，且诱导软骨细胞的生成，它对破骨细胞的形成和分化具有双向性，生理条件下或低剂量TGF-β有促进作用，而高剂量TGF-β起抑制作用，一般认为TGF-β是灭活破骨细胞的主要细胞因子。

类胰岛素样生长因子系统（IGFs）有重要的骨代谢调节作用，尤其是对骨细胞微环境的调节作用，IGF-I和IGF-II的生物学效应是促进骨形成。

Naka-no等[10]的研究发现，成骨细胞和前成骨细胞的IGF-I和IGF-IImRNA 虽不受雄激素的影响，但DHT治疗后IGF-II促有丝分裂的作用增强，可见雄激素可以通过改变IGF-II 与其受体的结合，从而改变靶组织对IGF的反应性；Gillberg等[11]的研究证实了IGFs的不同组分与骨密度有关。

此外，T、DHT具有抑制刺激因子，如甲状旁腺素、白细胞介素1的作用。

雄激素还可以通过增加I型前胶原肽的分泌，刺激骨钙素的分泌以及抑制基质细胞分泌IL-6而影响骨细胞的
31
增殖分化。

IL-6是介导破骨细胞性骨吸收的中心因子，具有明显促进骨吸收的作用，并且已发现抗IL-6抗体可阻断骨吸收，同时IL-6轻度抑制碱性磷酸酶活性及胶原的合成，提示可能抑制成骨细胞的功能，不利于骨形成，而雄激素能抑制II-6的产生，人骨髓基质细胞上有AR，雄激素通过其受体可反馈抑制IL-6基因启动子的转录，从而间接抑制骨吸收的作用。

Marcus等[12]研究发现，对雄激素抵抗的女性患者表现为骨量减少，骨密度降低，这些患者经长期的雌激素替代治疗，疗效不佳；Goulding等[13]给雌性大鼠服用一定的特异性AR拮抗剂氟他胺后，发现雌性大鼠的骨量减少，这说明雄激素对雌性大鼠的骨代谢也具有调节作用.此外，绝经后的妇女同时予以T与雌激素替代治疗，往往能进一步促进骨量的增加[14,15]。

综上所述，性激素通过调节某些细胞因子从而调节成骨细胞和破骨细胞，也可直接与成骨细胞和破骨细胞的受体结合发挥作用。

性激素对骨质疏松具有多重治疗作用，是治疗原发性骨质疏松最有效的药物。

但是长期应用带来的副作用也一直困扰着人们。

因此，人们试图通过选择性提高性激素与其骨骼受体的结合来改善骨代谢，相信将成为骨质疏松症治疗的另一途径。

32
性激素与骨代谢
作者：陈海啸
作者单位：浙江省台州医院,317000
本文链接：/Conference_6544996.aspx。