抗结核药所致药物性肝损伤诊疗和处置培训课件
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结核病合并丙型肝炎是导致DILI的独立 危险因素，这类患者DILI发生率是不合 并丙型肝炎患者的5倍
2/27/2021
抗结核所致药物性肝损 12
三、抗结核药所致DILI的相关危险因素
老年人
相关危 险因素
营养不良
2/27/2021
抗结核药所致药物性肝损 13
三、抗结核药所致DILI的相关危险因素
肝动脉远端区域的代谢最丰 富，抗氧化和解毒能力最弱 所以具有损伤作用的自由基 首先侵犯肝动脉远端区域， 形成带状肝细胞坏死
03
肝实质内细胞坏死常均匀分 布于各肝小叶，而非带状区 域性分布
04
2/27/2021
抗结核药所致药物性肝损 17
四、抗结核药所致DILI的发生机制
特异质性DILI主要机制属于超敏反应
药物所产生的代谢物 对肝脏的直接毒性作 用，即可预见性DILI
2/27/2021
特异质性肝损伤， 即不可预见性DILI
抗结核药所致药物性肝损 16
四、抗结核药所致DILI的发生机制
01
剂量依赖性，个体发生率高， 以急性损伤为主
02
DILI的主要机制，属于超敏 反应，大多无剂量依赖性, 个体发生率较低，可致肝细 胞损伤和（或）胆汁淤积
生化学指标
ALT>2倍正常值上限（ULN） 或结合胆红素>2倍ULN；或天 冬氨酸转氨酶（AST）、碱性 磷酸酶（ALP）和总胆红素同 时升高，且至少1项>2倍ULN
临床表现
可以表现为无症状丙氨酸转氨酶 （ALT）升高，也可呈急性肝炎表 现，甚至发生暴发性肝细胞坏死， 少数患者可表现为慢性肝炎
2/27/2021
由于是超敏反应 药物或代谢产物可 以是自由基，通过 脂质过氧化的过程
直接损害肝脏
与体内蛋白质共价结合 形成全抗原
（药物或代谢产物为半抗原） 激发抗体依赖的细胞毒性反
应和T细胞超敏反应
2/27/2021
抗结核药所致药物性肝损 18
四、抗结核药所致DILI的发生机制
产生代谢性特异质反应的原因可以为先天性，也可以为获得性
轻者 表现为一过性转氨酶升高
重者 可致肝衰竭 甚至危及生命
2/27/2021
部分患者因此不得不中止抗结核治疗
从而影响结核病的治疗效果
临床医生应高度重视这个问题
抗结核药所致药物性肝损 2
一、抗结核药所致DILI的定义
抗结核药所致DILI是指在使用抗结核药过程中，由于药物或其代谢产物引起 的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。
HIV感染者极易合并结核病，HIV感染病例抗 结核治疗后转氨酶升高的发生率为4%~27%， 黄疸发生率为0%~7%
营养不良或低蛋白血症易导致DILI
营养不良
老年人
相关危 险因素
2/27/2021
抗结核药所致药物性肝损 14
三、抗结核药所致DILI的相关危险因素
① 乙酰化状态：慢乙酰化个体易发生DILI， 发生率明显高于快乙酰化型，且易发生 严重DILI
2/27/2021
抗结核药所致药物性肝损 8
二、抗结核药所致DILI的发生率
氨基糖苷类、卷曲霉素、环丝氨酸和利奈唑胺等鲜见 DILI的报道
2/27/2021
抗结核药所致药物性肝损 9
三、抗结核药所致DILI的相关危险因素
明确危险因素可以预防和早期发现DILI 世界不同地区抗结核药所致DILI的危险因素不同
② 基因多态性：N-2酰转移酶2、细胞色素 P450和谷胱甘肽S-转移酶基因多态性可 能与抗结核药所致DILI有关
老年人
相关危 险因素
营养不良
2/27/2021
抗结核药所致药物性肝损 15
四、抗结核药所致DILI的发生机制
抗结核药所致DILI的确切机制尚不清楚，总体来看，其机制与其他DILI无明 显差别。主要有2种机制
目录
定义
Ⅰ
发生率
Ⅱ
相关危险因素
Ⅲ
发生机制
Ⅳ
临床分型
Ⅴ
临床表现
Ⅵ
诊断
Ⅶ
处理
Ⅷ
2/27/2021
抗结核药所致药物性肝损 1
概述
在结核病抗结核治疗过程中可能会出现各种不同程度的药物不良反应，其中 以抗结核药所致药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）最为多 见，危害性最大，也是我国DILI的常见类型之一
营养不良
2/27/2021
抗结核药所致药物性肝损 11
三、抗结核药所致DILI的相关危险因素
营养不良
老年人
相关危 险因素
乙型和丙型病毒性肝炎是我国最常见 的慢性肝病，这类患者也是结核病易感 人群。
中国人乙型肝炎病毒（HBV）感染率 较高，HBV感染相关严重肝病的发病率 也较高，这也可能是发生DILI最重要的 危险因素。
西方国家较低 美国<1%， 英国为4% 巴塞罗那为3.3% 土耳其为0.8%~18%
印度的抗结核药所致DILI
发生率较高（8%~10%）
2/27/2021
抗结核药所致药物性肝损 5
二、抗结核药所致DILI的发生率
2/27/2021
我国曾进行一项以人群为基础的前瞻性 研究观察4304例在现代结核病控制策 略下治疗的肺结核患者，其中106例发 生抗结核药所致DILI，累积发生率为 2.55%，采用标准人群的年龄和性别矫 正后，发生率分别为2.58%和2.42%。
抗结核药所致药物性肝损 3
二、抗结核药所致DILI的发生率
各国报告的抗结核药所致DILI发生率不同，这种差别可能与以下四个因素有 关
种族
地理位置
社会经济状况
研究的
标准
2/27/2021
研究者对DILI的诊断标准、病毒性肝炎的流行 预防性保肝治疗和研究对象不同等因素有关
抗结核药所致药物性肝损 4
二、抗结核药所致DILI的发生率
抗结核药所致药物性肝损 6
二、抗结核药所致DILI的发生率
异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀 利福喷丁、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠等发 生DILI的频率较高
2/27/2021
抗结核药所致药物性肝损 7
二、抗结核药所致DILI的发生率
氟喹诺酮类药物、乙胺丁醇、氯法齐明、克 拉霉素和阿莫西林/克拉维酸钾等发生DILI 的频率较低
老年人
相关危 险因素
营养不良
2/27/2021
抗结核药所致药物性肝损 10
三、抗结核药所致DILI的相关危险因素
老年人
相关危 险因素
普遍认为，高龄是抗结核药所致DILI的 重要危险因素之一，可能与营养不良、 药物代谢功能减退有关
大量饮酒无疑会导致或加重DILI，饮酒 量越大，发生DILI的风险越高，其发生 频率可增高2~4倍
2/27/2021
抗结核所致药物性肝损 12
三、抗结核药所致DILI的相关危险因素
老年人
相关危 险因素
营养不良
2/27/2021
抗结核药所致药物性肝损 13
三、抗结核药所致DILI的相关危险因素
肝动脉远端区域的代谢最丰 富，抗氧化和解毒能力最弱 所以具有损伤作用的自由基 首先侵犯肝动脉远端区域， 形成带状肝细胞坏死
03
肝实质内细胞坏死常均匀分 布于各肝小叶，而非带状区 域性分布
04
2/27/2021
抗结核药所致药物性肝损 17
四、抗结核药所致DILI的发生机制
特异质性DILI主要机制属于超敏反应
药物所产生的代谢物 对肝脏的直接毒性作 用，即可预见性DILI
2/27/2021
特异质性肝损伤， 即不可预见性DILI
抗结核药所致药物性肝损 16
四、抗结核药所致DILI的发生机制
01
剂量依赖性，个体发生率高， 以急性损伤为主
02
DILI的主要机制，属于超敏 反应，大多无剂量依赖性, 个体发生率较低，可致肝细 胞损伤和（或）胆汁淤积
生化学指标
ALT>2倍正常值上限（ULN） 或结合胆红素>2倍ULN；或天 冬氨酸转氨酶（AST）、碱性 磷酸酶（ALP）和总胆红素同 时升高，且至少1项>2倍ULN
临床表现
可以表现为无症状丙氨酸转氨酶 （ALT）升高，也可呈急性肝炎表 现，甚至发生暴发性肝细胞坏死， 少数患者可表现为慢性肝炎
2/27/2021
由于是超敏反应 药物或代谢产物可 以是自由基，通过 脂质过氧化的过程
直接损害肝脏
与体内蛋白质共价结合 形成全抗原
（药物或代谢产物为半抗原） 激发抗体依赖的细胞毒性反
应和T细胞超敏反应
2/27/2021
抗结核药所致药物性肝损 18
四、抗结核药所致DILI的发生机制
产生代谢性特异质反应的原因可以为先天性，也可以为获得性
轻者 表现为一过性转氨酶升高
重者 可致肝衰竭 甚至危及生命
2/27/2021
部分患者因此不得不中止抗结核治疗
从而影响结核病的治疗效果
临床医生应高度重视这个问题
抗结核药所致药物性肝损 2
一、抗结核药所致DILI的定义
抗结核药所致DILI是指在使用抗结核药过程中，由于药物或其代谢产物引起 的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。
HIV感染者极易合并结核病，HIV感染病例抗 结核治疗后转氨酶升高的发生率为4%~27%， 黄疸发生率为0%~7%
营养不良或低蛋白血症易导致DILI
营养不良
老年人
相关危 险因素
2/27/2021
抗结核药所致药物性肝损 14
三、抗结核药所致DILI的相关危险因素
① 乙酰化状态：慢乙酰化个体易发生DILI， 发生率明显高于快乙酰化型，且易发生 严重DILI
2/27/2021
抗结核药所致药物性肝损 8
二、抗结核药所致DILI的发生率
氨基糖苷类、卷曲霉素、环丝氨酸和利奈唑胺等鲜见 DILI的报道
2/27/2021
抗结核药所致药物性肝损 9
三、抗结核药所致DILI的相关危险因素
明确危险因素可以预防和早期发现DILI 世界不同地区抗结核药所致DILI的危险因素不同
② 基因多态性：N-2酰转移酶2、细胞色素 P450和谷胱甘肽S-转移酶基因多态性可 能与抗结核药所致DILI有关
老年人
相关危 险因素
营养不良
2/27/2021
抗结核药所致药物性肝损 15
四、抗结核药所致DILI的发生机制
抗结核药所致DILI的确切机制尚不清楚，总体来看，其机制与其他DILI无明 显差别。主要有2种机制
目录
定义
Ⅰ
发生率
Ⅱ
相关危险因素
Ⅲ
发生机制
Ⅳ
临床分型
Ⅴ
临床表现
Ⅵ
诊断
Ⅶ
处理
Ⅷ
2/27/2021
抗结核药所致药物性肝损 1
概述
在结核病抗结核治疗过程中可能会出现各种不同程度的药物不良反应，其中 以抗结核药所致药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）最为多 见，危害性最大，也是我国DILI的常见类型之一
营养不良
2/27/2021
抗结核药所致药物性肝损 11
三、抗结核药所致DILI的相关危险因素
营养不良
老年人
相关危 险因素
乙型和丙型病毒性肝炎是我国最常见 的慢性肝病，这类患者也是结核病易感 人群。
中国人乙型肝炎病毒（HBV）感染率 较高，HBV感染相关严重肝病的发病率 也较高，这也可能是发生DILI最重要的 危险因素。
西方国家较低 美国<1%， 英国为4% 巴塞罗那为3.3% 土耳其为0.8%~18%
印度的抗结核药所致DILI
发生率较高（8%~10%）
2/27/2021
抗结核药所致药物性肝损 5
二、抗结核药所致DILI的发生率
2/27/2021
我国曾进行一项以人群为基础的前瞻性 研究观察4304例在现代结核病控制策 略下治疗的肺结核患者，其中106例发 生抗结核药所致DILI，累积发生率为 2.55%，采用标准人群的年龄和性别矫 正后，发生率分别为2.58%和2.42%。
抗结核药所致药物性肝损 3
二、抗结核药所致DILI的发生率
各国报告的抗结核药所致DILI发生率不同，这种差别可能与以下四个因素有 关
种族
地理位置
社会经济状况
研究的
标准
2/27/2021
研究者对DILI的诊断标准、病毒性肝炎的流行 预防性保肝治疗和研究对象不同等因素有关
抗结核药所致药物性肝损 4
二、抗结核药所致DILI的发生率
抗结核药所致药物性肝损 6
二、抗结核药所致DILI的发生率
异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀 利福喷丁、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠等发 生DILI的频率较高
2/27/2021
抗结核药所致药物性肝损 7
二、抗结核药所致DILI的发生率
氟喹诺酮类药物、乙胺丁醇、氯法齐明、克 拉霉素和阿莫西林/克拉维酸钾等发生DILI 的频率较低
老年人
相关危 险因素
营养不良
2/27/2021
抗结核药所致药物性肝损 10
三、抗结核药所致DILI的相关危险因素
老年人
相关危 险因素
普遍认为，高龄是抗结核药所致DILI的 重要危险因素之一，可能与营养不良、 药物代谢功能减退有关
大量饮酒无疑会导致或加重DILI，饮酒 量越大，发生DILI的风险越高，其发生 频率可增高2~4倍