人卫版药剂学第七版_第十九章_缓控释制剂

五 处方及制备工艺
分类 ➢ 骨架型（基质型）缓、控释制剂 ➢ 膜控型（包衣型）缓、控释制剂 ➢ 渗透泵控释制剂（单室、双室）
(一)骨架型缓释制剂
❖亲水凝胶骨架片 ❖蜡质骨架片 ❖不溶性骨架片 ❖骨架型小丸
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1.亲水凝胶骨架片
❖ 骨架材料：HPMC（K4M、K15M 、K100M）、MC、HEC、 CMC-Na……
➢ 基于健康人群的平均动力学参数设计的，当药物在疾病 状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药 方案；
➢ 设备和工艺费用高。
生活中常用的缓控释制剂
三、分类
➢ 骨架型（基质型）缓、控释制剂 ➢ 膜控型（包衣型）缓、控释制剂 ➢ 渗透泵控释制剂（单室、双室） ➢ 其它： 植入型缓、控释制剂
透皮缓、控释制剂
60-70℃ 干燥
干颗粒
2.蜡质骨架片
❖ 骨架材料：巴西棕榈蜡、硬酯醇、硬脂酸和单硬脂酸 甘油酯等——水不溶但可被溶蚀
❖ 药物释放：通过孔道扩散与溶蚀相结合 ❖ 制备： ➢ 湿法制粒 ➢ 溶剂蒸发 ➢ 熔融技术 ➢ 热混合
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3.不溶性骨架片
❖ 骨架材料：EC、EVA、聚乙烯、丙烯酸树脂等——骨架随 粪便排出
含药 渗透芯
半渗透膜（水不溶性聚 合物CA、EC、EVA等 包衣）
Drug
H2O 单室
激光打孔、 加入致孔剂
2. 特点
水渗透进入膜内的流速:
dV KA ( - p)
dt L
药物通过细孔的释放速率：
dm Cs dV K'Cs
dt
dt
片芯的吸水速度决定于膜 的渗透性能和片芯的渗透 压
膜内药物维持饱和溶液状 态，释放速率恒定，即以 零级速率释放药物，且与 胃肠道pH无关
➢ 可发挥药物的最佳治疗效果；
➢ 按要求定时、定位释放，更加适合疾病的治疗。
➢ 可减少对胃肠道的刺激性。
（某些对胃肠道刺激性大的药物，通过释药速度的控制，可降低在胃肠道 的局部浓度，防止或减轻因刺激胃肠道黏膜所产生的恶心、呕吐等副作 用。）
缺陷：
➢ 剂量调节的灵活性较差，如出现副作用，不能立即停止 治疗；
➢影响药物释放速率的关键因素： 片芯处方组成，包衣膜的渗透性、厚度，释药小孔大小
不含药 渗透芯
药物 溶液
Drug
H2O 双室（液体渗透泵）
特点
➢药物释放与药物性质无关
➢造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用
推拉型
渗透泵中最著名的产品之一：硝苯地平控释片，由拜尔公 司于欧洲上市。
五、离子交换作用（药树脂）
骨架型 骨架型缓、控释制剂：药物和一种或多种骨架材料通过压制、融合
等技术手段制成的片状、粒状或其他形式的制剂。药物均匀分散在骨架 材料中。
按骨架材料的不同分为： 不溶性骨架片 蜡质骨架片 亲水凝胶骨架片 膜控型（贮库型） 贮库型缓、控释制剂：药物被包裹在高分子聚合物膜内，而形成的 制剂。 包衣片 包衣小丸 渗透泵型 渗透泵型缓释制剂是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为 特征的一种释药系统。按结构分为： 单芯渗透泵片 多芯渗透泵片 胶囊型渗透泵
3.肠溶膜控释片
❖ 药物片芯外包肠溶衣，再包含药的糖衣。含药糖衣层在 胃液中释药，当肠溶衣片芯进入肠道后，衣膜溶解，片芯 中药物释出，延长了释药时间。
❖ 肠溶衣材料：
4.小丸
❖ 膜控释小丸 丸芯与控释膜衣两部分组成。
❖ 骨架型小丸 由骨架型材料(与骨架片相同)、药物、调节释药速率的 辅料等制成的大小均匀、硬度适当、光滑圆整的小丸。 可填充于胶囊中制成胶囊剂。 制备方法： ➢ 旋转滚动制丸法（泛丸法） ➢ 挤压－滚圆制丸法 ➢ 离心－流化制丸法
➢ 增加粘度
注射液等液体制剂
➢ 植入剂
➢ 乳剂
水不溶性药物
➢ 经皮吸收制剂
水溶性的药物成W/O乳 剂型注射剂
三、溶蚀与扩散结合
药物通过扩散、溶蚀方式释药。
制剂手段 ➢ 生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架 ➢膨胀型控释骨架（减少突释）
四、渗透压原理
1. 结构和原理
水溶性药物、 水溶性聚合物、 电解质等
➢ 我国则是在20世纪90年代（80年代末）当药物剂型和制剂研究已进 入药物传递系统（DDS）时代时，新型的药物释放系统的研究才真 正成为药学领域的重要发展方向。
➢ 口服缓释、控释固体剂型的研究和开发已成为当今医药工业发展的 一个重要方向，其发展速度最快。（开发周期短、投入较少，经济 风险低、技术含量高）。
1. 结构
EC
水不溶性包衣膜
Fick’s第一定律 零级
EC+MC
含水性孔道的包衣膜
零级
不溶性骨架型
Higuchi方程
Q kH t1/2
非零级
溶出速度 > 扩散速度
释药机制： 通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的
2. 制剂手段
不同材料、不同厚度
➢ Baidu Nhomakorabea衣
囊材种类和用量
➢ 微囊、微球等
➢ 不溶性骨架制剂（片） 水溶性药物
透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。 狭义：在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。
缓释制剂系指在规 定释放介质中，按 要求缓慢地非恒速 释放药物，与相应 的普通制剂比较， 给药频率比普通制 剂减少一半或有所 减少，且能显著增 加患者依从性的制 剂。
控释制剂系指在规 定的释放介质中， 按要求缓慢地恒速 释放药物，与相应 的普通制剂比较， 给药频率比普通制 剂减少一半或有所 减少，血药浓度比 缓释制剂更加平稳， 且能显著增加患者 依从性的制剂。
2.设计总体要求
➢ 生物利用度应是普通制剂的80%～120%
➢ 峰/谷浓度比（Cmax/Cmin）≤普通制剂
➢ 胃、小肠吸收
12h缓释
结肠吸收
24h缓释
3.剂量计算
➢ 无速释部分（全部剂量缓释） ➢ 有速释部分（迅速达到治疗血浓）
三 缓、控释制剂的辅料
骨架型缓释材料
溶蚀性骨架材料 亲水凝胶骨架材料 不溶性骨架材料
❖ 药物释放：孔道扩散 ❖ 制备：粉末直接压片；湿法制粒压片 ❖ 缺点：药物有时释放不完全，大量药物包裹在骨架中。
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(二)膜控型缓、控释制剂
❖一种或多种包衣材料对颗粒、片、小丸等进行包衣以控制 药物的释放速率、释放时间、或释放部位的制剂。
❖包衣液组成： 包衣材料、增塑剂、溶剂、致孔剂（PEG、表面活性剂）、着 色剂、抗黏剂、遮光剂。
2）吸收 全胃肠道吸收药物较合适
但胃内滞留型、生 物粘附型可解决
主动转运吸收药物、局部吸收药物不宜
3）代谢 胃肠道首过效应→生物利用度↓（增加剂量或酶抑制剂）
二、设计要求
1. 药物选择
➢ 半衰期适宜 ➢ 需长期用药
t1/2=2-8 h
➢ 不适宜： 剂量很大
药效强烈
溶解吸收差
剂量需精密调节
抗生素类
首过强者
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制剂类型 ❖微孔膜包衣片 ❖膜控释小片 ❖肠溶膜控释片 ❖膜控释小丸
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1.微孔膜包衣片
胃肠道中不溶解的聚合物作为包衣材料，包衣液中 加入致孔剂（水溶性物质），包在普通片剂上。
2.膜控释小片
常规压制成小片(～3 mm)，控释膜包衣后装入胶囊。同一 胶囊可装不同包衣材料及不同厚度包衣小片，获理想的恒 定释药速度。
Ct<<Cs
S
控制粒子大小（胰岛素）
Cs
制成溶解度小的盐或酯（青霉素普鲁卡因盐）
与高分子化合物形成难溶性的盐
（鱼精蛋白胰岛素）
二、扩散原理
➢ 贮库型缓、控释给药系统（包衣的片剂、微丸） 1.透膜扩散（水不溶性包衣膜） 2.膜孔扩散（含水溶性孔道包衣膜）
➢ 骨架型缓、控释给药系统 骨架材料扩散——孔道控制
✓ USP（美国药典），EP（欧洲药典）对缓控释制剂无严 格区分，美国FDA和USP将其统称为modified-release preparations 。
二、缓控释制剂的特点
治疗窗
优点：
➢ 减少服药次数，大大提高了病人的顺应性；
➢ 释药徐缓，使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于 降低药物的毒副作用，减少耐药性的发生；
润湿剂 润滑剂
处方:
茶碱临床上主要用于平喘，治疗范围 窄，制成缓释制剂可减少血药浓度的 波动，降低毒副作用，减少服药次数
茶碱 HPMC 乳糖
5g 亲水凝胶型骨架材料 2g
稀释剂，改善片剂的外观、硬度
2.5g
80%乙醇
适量
硬脂酸镁 0.12g
50片
茶碱、乳糖、 HPMC 粉碎过筛
软材
缓释片
整粒 加润滑剂
药物传递系统（drug delivery system, DDS）是通过制剂技术影响药 物体内过程，满足临床用药要求的给药形式。
DDS的类型
➢ 速度控制型（缓、控、迟释） ➢ 方向控制型（靶向、定位） ➢ 应答式（外调式、自调式）
缓控迟释制剂的发展
➢ 国外始于20世纪60年代（50年代末就有文献发表）开始研制口服缓、 控释制剂，70年代被医药界认可（上市）。
❖微丸应用：
不同释放速率的微丸组合可获得整体良好的释放特性；含 不同药物的微丸组合可制成复方制剂。
3）油水分配系数 ➢ 药物分配系数过高→脂溶性过大，与细胞膜亲和、滞留; 水溶性过小→胃肠液中浓度低， ➢药物分配系数过低→脂溶性过小，水溶性过大→较难透过 细胞膜→吸收差，生物利用度低
4）胃肠道稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶、细菌）
2. 生物因素（药动学性质）
1）生物半衰期（评估消除速度） t1/2<1h 或 >24h 药物一般不宜（一般口服12h、24h）
二 缓、控释制剂设计原则
一、影响口服缓控释制剂设计的因素
1. 药物理化因素
1）剂量（0.5～1.0g） 2）解离常数pKa、溶解度（一般应>0.01mg/ml）
➢ 弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异 ➢ 溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生 物利用度愈低） ➢ 溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体 分散体、包合物等）
第三篇 药物制剂的新技术与新剂型
第十九章 缓释、控释制剂和迟释制剂
【目的要求】
❖ 1、掌握缓、控释制剂的概念、特点、释药机制和方法； ❖ 2、熟悉缓、控释制剂的设计原理、质量评价。
引言
药物制剂的发展 ➢ 第一代 普通制剂 ➢ 第二代 缓释制剂（长效制剂）、肠溶制剂
DDS ➢ 第三代 控释制剂、靶向制剂 ➢ 第四代 靶向于细胞水平的给药系统
❖ 药物释放：扩散+溶蚀 水溶性药物释放速度由药物通过凝胶层的扩散速度决定 水溶性小的药物释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度决定
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❖ 制备： ➢ 粉末直接压片 ➢ 湿法制粒压片
❖ 特点：骨架完全溶解，药物全部释放，生物利用度 高。
❖ 主要控释参数 骨架材料与主药的比例、材料分子量及类型、粒径
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例 茶碱亲水性凝胶骨架片剂的制备
HPMCP、HPMCAS、CMEC
明胶、PVP、CMC、PVA
四 释药机制
与结构特征、聚合物材料密切有关 ➢ 溶出 ➢ 扩散 ➢ 溶蚀 ➢ 渗透压 ➢ 离子交换
一、溶出原理
Noyes-Whitney溶出速率方程：dc dt
DS VL
(C s
- Ct )
dc dt
DS VL
Cs
KSCs
溶出速度常数
树脂＋－药物－ ＋ X－ → 树脂＋－X－ ＋ 药物－ 树脂－－药物＋ ＋ Y＋ → 树脂－－Y＋ ＋ 药物＋
➢ X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离药物从树脂中扩散 ➢ 药物释放速度→扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性 ➢ 制剂形式：片剂、胶囊 ➢ 只有解离型的药物才适用制成药树脂 ➢离子交换树脂的交换容积小，剂量大的药物不适合制备。 ➢制备工艺：静态交换、动态交换法
2. 控释制剂
指药物按预先设定好的程序缓慢地恒速或接近恒速释 放的制剂，一般符合零级动力学过程，其特点是释放速度 仅受制剂本身设计的控制，而不受外界条件（如pH、酶、 胃肠蠕动等因素）的影响。
（controlled-release preparations） 广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、
➢ 国内外上市的该类制剂品种达300余种，500多个规格。目前，国内 市场已近百种。
一 缓、控释给药系统概述
一、基本定义
1. 缓释制剂 指用药后能在机体内缓慢释放药物，使药物在较长时
间内维持有效血药浓度的制剂，药物的释放多数情况下 符合一级或Higuchi动力学过程。
（sustained-release preparations, extended-release ~, prolonged action ~）
包衣阻滞材料
不溶性高分子材料 肠溶性高分子材料
增稠剂 其它
水溶性高分子材料 增塑剂、致孔剂
蜡质：蜂蜡、巴西棕榈蜡 脂肪酸及酯：硬脂酸、GMS
MC、HPMC、PVA、 Carbopol、Chitosan
EC、EVA、聚甲基丙烯酸酯
EC、醋酸纤维素（CA）、 Eurdragit RS、RL、NE CAP、Eurdragit L、S、