双敏感水凝胶

pH和温度双敏感水凝胶在组织工程及药物控释方面

的研究现状。

岳琪

摘要：

内容200-300高分子水凝胶作为一类重要的生物材料被广泛应用于生物医药和组织工程领域。而pH 值及温度双重敏感高分子凝胶是近年来的前沿研究课题之一，水凝胶是由三维交联网络结构的高聚物和介质共同组成的多元体系, 因其独特的刺激响应行为, 已在药物释放体系、物料分离、化学机械、人工肌肉等领域显示了良好的应用前景[1, 2]唐黎明，戴，清华 . 在人体体液这种复杂的环境中, 水凝胶同时受到pH 和温度等多重刺激作用, 因此, 研究多重响应性水凝胶具有重要意义.此篇综述介绍了目前此类凝胶的3种结构设计即共聚结构、互穿网络结构和核壳结构及其在组织工程和药物控制释放等方面的应用。

关键词：PH及温度双敏感性；水凝胶；药物释放；组织工程；修复3-5个

一，前言

环境敏感性高分子凝胶的结构、物理性质、化学性质可以随外界环境如温度、pH 值、溶剂、外加应力、光强度( 可见光和紫外光) 、电磁场或各种化学、生命物质等的变化而发生可逆突跃性变化[1] , 已在药物控制释放体系、记忆元件开关、人造肌肉、化学存储器、物料分离等领域显示了良好的应用前景。随着对高分子材料功能要求的日益提高以及研究的深入, 发展具有良好生物相容性、多重响应性功能的尤其是能够同时对两种或两种以上外界刺激产生响应的智能凝胶已成为这一领域的重要发展方向, 其中研究最多的是pH 及温度双重响应型凝胶[ 2~ 4] 。这是由于pH 和温度变化在许多实际应用中( 如药物可控释放[ 5] ) 是最容易得到又便于操作的两种刺激信号, 而且是生理、生物和化学系统中的两个重要因素[6] 。张青松。材料导报从形态角度划分, 高分子凝胶主要分为线性聚合物、水凝胶和微凝胶。就pH/ 温度双重敏感高分子凝胶而言, 其分子设计可归纳为: 共聚结构、互穿网络结构和核壳结构。此类水凝胶在医学、农学、生物工艺学等方面的应用提供了广泛的应用前景。由于这种诱人的特性, 智能水凝胶必将作为崭新的材料应用在柔性执行元件、人造肌肉、微机械、分离膜、生物材

料、药物控释体系领域中[ 1-2] 。智能水凝胶的制备及其在生物医学中的应用

杨银邵丽邓阳全张志斌*

因此, 有必要对此类水凝胶的研究成果进行综述。本综述主要涉及生物医学工程，高分子材料学，药学，组织工程学及材料化学。从1995年Hoffman等[11 ]

将NIPA接枝到丙烯酸上合成了具有pH值和温度双重响应的水凝胶

正文：

1995年，Ho ffman 等[ 10] 将N- 异丙基丙烯酰胺( NIPAM) 接枝到丙烯酸( AAc) 上合成了侧链部分对温度敏感而主链部分对pH 值敏感的双重响应水凝胶。

1996年．温度及PH 值敏感水凝胶的合成和应用由N -异丙基丙烯酸胺(N IP) 单体合成的水凝胶, 由于其骨架P N IP 有一个温度转变区域—较低的临界溶解温度, 为3 1 一32 ℃ [s] , 与人体体温相近, 是一种良好的药物释放载体, 具有温度敏感性。为了使其具有PH 敏感性, 在水凝胶中引入易离子化的基团—c o o H , 这样在不同的尹H 环境下水凝胶呈溶胀或去溶胀状态, 药物释放呈现尹H

敏感性。我们采用丙烯酸单体(A A c ) 直接与N IP 共聚交联, 合成既具有温度敏感性又具有尹H 值敏感性的水凝胶, 将小分子药物包埋在其中, 在酸性条件

下(如胃的p H 一1.4) 只有少量药物释放, 但在弱碱性环境中(如肠的p H 一7.4) 药物很快释放, 因此就可减少药物的副作用而达到定向释放的目的。

凝胶中阿司匹林的释放将阿司匹林药膜分别在25 ℃、37‘c 和不同, PH 值(PH ＝0.1 的H cl -Nacl ,PH＝7.的 T r is 一Hcl 缓冲液) 缓冲液中用水平振荡法

(50 r / m in) 测定阿司匹林的释放量。测试前须将待测液调到弱酸性(用0.lm ol

H cl )再用开水煮沸。阿司匹林释放量都换算为释放百分比。

将药物阿司匹林包埋在水凝胶中,有实验可知在PH＝ 7.4 时12 小时内阿司匹

林的释放可达40 写以上, 而在PH ＝ 1.0 时却不到20 % , 并且温度越高(37 ℃和25 ℃ ) , 这种差别更加明显。在PH＝1 . 0 时释放随温度变化不大, 这可能是由于凝胶处于收缩状态, 温度变化不大时凝胶内的小分子药物扩散程度变化

也不人而在, PH ＝7.4 时凝胶处于溶胀状态, 温度效应也就相应被放大。

由此可见, 阿司匹林在此种水凝胶中随温度升高和PH 值增大释放加快。P N IP 交联后形成的水凝胶, 一方面由于受交联键的限制, 另一方面由于引入其它组分, 其温度敏感性有所下降, 但由于引入易离子化的基团(一c 0 0 H ) , 在低尹H 值下水凝胶中的梭基呈分子状态而表现为收缩状态, 而在, PH ＝7.4 条件下, 羧基电离而使水凝胶带负电荷而表现为溶胀状态。这种水凝胶的去溶胀和再溶胀作用, 凝胶表面的孔洞可变小或变大, 从而造成水凝胶内外小分子扩散途

径的“关”或“开” , 因此药物释放呈现显著的PH 值敏感性。

将梭基直接引入温度敏感的水凝胶(交联PN IP ) 骨架中, 可以合成对温度及 PH 值敏感水凝胶。将小分子药物如阿司匹林包埋在此种水凝胶中, 由于水凝胶中药物的释放具有温度和, H 值的敏感性, 从而可以控制药物在人体内释放

的快慢和剂量, 达到治疗的目的。

2000-2001年，Y in等[ 7~ 11] 曾合成了一些偶氮化合物交联的pH 敏感可降解凝胶用于结肠定位释放药物。在实验中发现, 合成凝胶所需的温度较高

( 80 ℃ ), 在合成时不能对蛋白质药物进行包埋。如果采用溶剂吸附的方式进行载药, 凝胶的载药效率较低, 进而导致蛋白质类药物在结肠内的释放量较低, 达不到理想的药物浓度。对此，2008年10月，应用化学文刊（CH INESE JOURNAL OF APPL IED CHEM ISTRY）刊载了可酶降解的温度及pH敏感水凝胶的制备文章，尝试以N IPAAm N-（异丙基丙烯酰胺）和AA（丙烯酸）为共聚单体, 4, 4＇-二甲