大剂量甲氨蝶呤血药浓度与肾功能的相关性研究
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MTX排泄延迟：定义浓度不同，24h≥10/15μmol/L， 48h≥1/1.5μmol/L，72h≥0.1/0.15μmol/L
研究目的
HD-MTX治疗前后的肌酐清除率（Ccr）、胱抑 素C（Cys C）与MTX血药浓度的相关性
MTX浓度与肾毒性的关系 为临床工作中早期发现排泄延迟、预测不良反应
Thank You!
大剂量甲氨蝶呤血药浓度与肾 功能的相关性研究
中国医科大学附属盛京医院 药学部 庞露
研究背景
甲氨蝶呤（MTX）为叶酸类似物，主要通过抑制二氢叶酸 还原酶的活性而达到阻碍肿瘤细胞合成、抑制肿瘤细胞生 长的作用
大剂量MTX（HD-MTX）是指用药剂量超过1.0 g/m2，我 国治疗范围一般为3.0-5.0 g/m2 ，国外报导有达12 g/m2
研究结果
治疗前Ccr、Cys C与C44h关系
50 r= -0.172,P=0.0578
40
50 r=0.102,P=0.265
40
44h MTX concentration（μmol/L） 44h MTX concentration（μmol/L）
30
30
20
20
10
10
0
0
0 50 100 150 200 250 300 350 400 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 1.75 2.00
排泄延迟组与正常组肾功能分析
排泄延迟组与正常组治疗Ccr、Cys C对比分析
指标
正常组（N=54）
MTX 排泄 排泄延迟组（N=68）
Ccr（ml/min），0 h
172.38±39.27
152.53±48.77
Ccr（ml/min），44 h
169.19±76.33
101.89±47.45
P 值*
wk.baidu.com论与讨论
排泄延迟与肾毒性
排泄延迟增加肾毒性的发生率（33.8% VS 5.6%） 发生肾毒性的患者中，以1级肾毒性为主 C44h≥ 10.0 μmol/L肾毒性的发生率明显增加（75%），
且易出现3级肾毒性
结论与讨论
肾功能是影响MTX排泄的最主要因素之一，监测 肾功能对于预测排泄延迟有重要意义
肾毒性分级
1级 2级 3级 4级 总发生率（%）
发生率（%）
正常组（N=54） 3.7 1.9 0 0 5.6
排泄延迟组（N=68） 20.6 8.8 4.4 0 33.8
正 常组与排泄延迟组肾毒性发生率比较P＜0.001；其中C44h≥ 10.0 μmol/L的 16 例 患者中，出现肾毒性的患者达 12例（发生率 75%）；3例 3级肾毒性患者均
提供依据
研究方法
病例
治 疗方案
MTX浓度
肾 功能
77例成人 ALL、 NHL 患 者，共行 122例次HDMTX治疗
MTX给 药 剂量 2～ 5 g/m2，总量 的 1/6在30 min内 快 速滴入，余量 23.5h静 脉持续 输 注。开始滴注 MTX 36h开始给 予 CF解 救
应用MTX 44h时 开 始进行血药 浓
度 监测，以后每
24h测 定一次。 C44h≥1.5μmol/L， 为 排泄延迟组；
C44h﹤1.5 μmol/L 为正常组
化疗前1日、化 疗后第3日检查 肾功能，按照
CTCAE v4.03进 行肾毒性分级
研究结果
MTX血药浓度分布情况
C44h最大值41.2μmol/L，最小值为 0.3μmol/L。排泄延迟组共68例次 （55.7%），浓度范围为1.5～41.2 μmol/L，中位值4.6 μmol/L，其中 C44h≥ 10.0μmol/L的共16次（ 13.1%）。
结论与讨论
肾功能与MTX浓度关系
C44h与Ccr、Cys C明显相关，排泄延迟组的Ccr明显低 于正常组，Cys C明显高于正常组
部分研究结果不一致，原因可能为MTX给药总剂量较 小，48 h 的浓度较低，此剂量和浓度对肾损伤较小， 可通过肾脏的代偿功能对MTX进行清除
预测肾功能变化情况时，Cys C的敏感性优于Ccr
30
20
10
50 r=0.531,P＜ 0.0001
40
30
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0
0
-10
0 50 100 150 200 250 300 350 400 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5
全 部患 者 44 h Ccr（ml/min）
全 部患 者 44 h CysC（ mg/L）
研究结果
出 现不同程度颜面或下肢水肿、恶心、腹胀等症状，其中2例C44h≥ 10.0 μmol/L， 1例 C44h=9.8 μmol/L
结论与讨论
排泄延迟发生率高
A.研究对象不同（成人 or 儿童） B. 基础疾病不同（NHLor ALL） C. 给药方案不同（剂量、给药时间等） D. MTX排泄延迟的定义不同 E. 合并用药（PPI）等
主要用于急性白血病（尤其是急性淋巴细胞白血病）、恶 性淋巴瘤、骨肉瘤等
透过血脑、血睾屏障，减少肿瘤复发
研究背景
MTX浓度个体差异大，需进行血药浓度监测，至MTX浓度 降至安全浓度以下（＜0.1μmol/L）
HD-MTX治疗过程中常见的不良反应包括黏膜炎、消化道反 应、肾损伤、肝损伤等
主要经肾清除，急性肾功能衰竭为最严重的不良反应之一 MTX排泄延迟时，不良反应发生率增加
0.625
0.000
Cys C（mg/L），0 h
0.8±0.15
0.86±0.21
Cys C（mg/L），44 h
0.93±0.26
1.19±0.39
P 值*
0.001
0.000
P 值*
0.066 0.000
0.083 0.000
*P＜0.05，存在显著性差异。
研究结果
肾毒性发生情况
排 泄延迟组与正常组发生肾毒性发生情况
全 部患 者 0 h Ccr（ml/min）
全 部患 者 0 h CysC（ mg/L）
研究结果
治疗后Ccr、Cys C与C44h关系
44h MTX concentration（μmol/L） 44h MTX concentration（μmol/L）
50 r=-0.625,P＜ 0.0001
40
研究目的
HD-MTX治疗前后的肌酐清除率（Ccr）、胱抑 素C（Cys C）与MTX血药浓度的相关性
MTX浓度与肾毒性的关系 为临床工作中早期发现排泄延迟、预测不良反应
Thank You!
大剂量甲氨蝶呤血药浓度与肾 功能的相关性研究
中国医科大学附属盛京医院 药学部 庞露
研究背景
甲氨蝶呤（MTX）为叶酸类似物，主要通过抑制二氢叶酸 还原酶的活性而达到阻碍肿瘤细胞合成、抑制肿瘤细胞生 长的作用
大剂量MTX（HD-MTX）是指用药剂量超过1.0 g/m2，我 国治疗范围一般为3.0-5.0 g/m2 ，国外报导有达12 g/m2
研究结果
治疗前Ccr、Cys C与C44h关系
50 r= -0.172,P=0.0578
40
50 r=0.102,P=0.265
40
44h MTX concentration（μmol/L） 44h MTX concentration（μmol/L）
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0 50 100 150 200 250 300 350 400 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 1.75 2.00
排泄延迟组与正常组肾功能分析
排泄延迟组与正常组治疗Ccr、Cys C对比分析
指标
正常组（N=54）
MTX 排泄 排泄延迟组（N=68）
Ccr（ml/min），0 h
172.38±39.27
152.53±48.77
Ccr（ml/min），44 h
169.19±76.33
101.89±47.45
P 值*
wk.baidu.com论与讨论
排泄延迟与肾毒性
排泄延迟增加肾毒性的发生率（33.8% VS 5.6%） 发生肾毒性的患者中，以1级肾毒性为主 C44h≥ 10.0 μmol/L肾毒性的发生率明显增加（75%），
且易出现3级肾毒性
结论与讨论
肾功能是影响MTX排泄的最主要因素之一，监测 肾功能对于预测排泄延迟有重要意义
肾毒性分级
1级 2级 3级 4级 总发生率（%）
发生率（%）
正常组（N=54） 3.7 1.9 0 0 5.6
排泄延迟组（N=68） 20.6 8.8 4.4 0 33.8
正 常组与排泄延迟组肾毒性发生率比较P＜0.001；其中C44h≥ 10.0 μmol/L的 16 例 患者中，出现肾毒性的患者达 12例（发生率 75%）；3例 3级肾毒性患者均
提供依据
研究方法
病例
治 疗方案
MTX浓度
肾 功能
77例成人 ALL、 NHL 患 者，共行 122例次HDMTX治疗
MTX给 药 剂量 2～ 5 g/m2，总量 的 1/6在30 min内 快 速滴入，余量 23.5h静 脉持续 输 注。开始滴注 MTX 36h开始给 予 CF解 救
应用MTX 44h时 开 始进行血药 浓
度 监测，以后每
24h测 定一次。 C44h≥1.5μmol/L， 为 排泄延迟组；
C44h﹤1.5 μmol/L 为正常组
化疗前1日、化 疗后第3日检查 肾功能，按照
CTCAE v4.03进 行肾毒性分级
研究结果
MTX血药浓度分布情况
C44h最大值41.2μmol/L，最小值为 0.3μmol/L。排泄延迟组共68例次 （55.7%），浓度范围为1.5～41.2 μmol/L，中位值4.6 μmol/L，其中 C44h≥ 10.0μmol/L的共16次（ 13.1%）。
结论与讨论
肾功能与MTX浓度关系
C44h与Ccr、Cys C明显相关，排泄延迟组的Ccr明显低 于正常组，Cys C明显高于正常组
部分研究结果不一致，原因可能为MTX给药总剂量较 小，48 h 的浓度较低，此剂量和浓度对肾损伤较小， 可通过肾脏的代偿功能对MTX进行清除
预测肾功能变化情况时，Cys C的敏感性优于Ccr
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50 r=0.531,P＜ 0.0001
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全 部患 者 44 h Ccr（ml/min）
全 部患 者 44 h CysC（ mg/L）
研究结果
出 现不同程度颜面或下肢水肿、恶心、腹胀等症状，其中2例C44h≥ 10.0 μmol/L， 1例 C44h=9.8 μmol/L
结论与讨论
排泄延迟发生率高
A.研究对象不同（成人 or 儿童） B. 基础疾病不同（NHLor ALL） C. 给药方案不同（剂量、给药时间等） D. MTX排泄延迟的定义不同 E. 合并用药（PPI）等
主要用于急性白血病（尤其是急性淋巴细胞白血病）、恶 性淋巴瘤、骨肉瘤等
透过血脑、血睾屏障，减少肿瘤复发
研究背景
MTX浓度个体差异大，需进行血药浓度监测，至MTX浓度 降至安全浓度以下（＜0.1μmol/L）
HD-MTX治疗过程中常见的不良反应包括黏膜炎、消化道反 应、肾损伤、肝损伤等
主要经肾清除，急性肾功能衰竭为最严重的不良反应之一 MTX排泄延迟时，不良反应发生率增加
0.625
0.000
Cys C（mg/L），0 h
0.8±0.15
0.86±0.21
Cys C（mg/L），44 h
0.93±0.26
1.19±0.39
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P 值*
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*P＜0.05，存在显著性差异。
研究结果
肾毒性发生情况
排 泄延迟组与正常组发生肾毒性发生情况
全 部患 者 0 h Ccr（ml/min）
全 部患 者 0 h CysC（ mg/L）
研究结果
治疗后Ccr、Cys C与C44h关系
44h MTX concentration（μmol/L） 44h MTX concentration（μmol/L）
50 r=-0.625,P＜ 0.0001
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