高原红细胞增多症病因发病机制与红细胞膜特征

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高原红细胞增多症病因发病机制与红细胞膜特征

白 萍1,赵泽文2,刘晓晴1,彭 冬1

(1解放军西藏军区直属门诊部,西藏 拉萨 850000;2解放军第115医院,西藏 林芝 860000)

摘要:高原红细胞增多症(HAPC)发生可能与下列因素有关(1)低氧性通气降低;(2)RBC的2,3 二磷酸甘油酸增加;(3)肺部游离Hb减少;(4)RBC中谷胱甘肽还原酶减少。其发病机制主要是红细胞增生和细胞凋亡增强。HAPC红细胞的特征改变为:红细胞膜流动性下降及能量代谢异常。

关键词:高海拔;红细胞增多症

中图分类号:R555 11 文献标识码:A 文章编号:1671 3826(2003)06 0089 03

高原红细胞增多症(HAPC)是指当机体暴露于高原缺氧环境时,红细胞代偿性过度增生,导致血液粘滞度增高、血流阻力增加,进而引起一系列症状和体征的临床综合征。它是一种常见的慢性高原病,其人群患病率在南美安第斯山区为1%,北美科罗拉多高原地区为1.25%,西藏高原为2.19%,高海拔的那曲地区为12.95%。

1 HAPC的病因

普遍认为HAPC的根本原因是高原低氧。高原低氧可能与下列因素有关:(1)HAPC患者呼吸调节功能障碍致低氧性通气降低。与高原健康者相比,HAPC患者虽通气量相似,但潮气量较小。VD/VT比值大,产生无效通气。这是由于病人产生快而浅表的异常呼吸,使死腔增大,肺泡换气减低。此外,当吸入纯氧时,70%HAPC患者每分钟通气量明显增加,PaCO2随之下降,但高原健康人无这种变化。可能是缺氧引起中枢神经特别是延髓抑制致通气降低。(2)血中RBC2,3 二磷酸甘油酸(2,3 DPG)明显增加。2,3 DPG,是RBC糖酵解代谢的中间产物。(3)血红蛋白(Hb)在RBC中浓度增加可提高运氧能力,促进氧在组织中释放,有利于组织摄氧,但这种代偿变化导致肺部游离Hb减少,血氧亲和力明显下降,使血液从肺泡摄氧。

(4)HAPC患者RBC中谷胱甘肽还原酶减少,使高铁Hb (M e tHb)还原为Hb减少,Me tHb聚积,三价铁的MetHb携氧能力低于二价的Hb从而造成组织缺氧。研究发现HAPC患者RBC谷胱甘肽还原酶含量明显降低。高原人RBC Me tHb含量高于平原人,HAPC患者Me t Hb显著高于同海拔地区健康人。

2 HAPC发病机制

总的来说HAPC发力机制复杂多样,尚未完全弄清。认为RBC生成平衡是生理造血的特点,任何原因引起成熟RBC和未成熟RBC之间、RBC生成和RBC死亡之间的平衡失调,都有可能导致造血病理状态。HAPC就是这些平衡失调的结果,高原缺氧环境下影响这些平衡的任何环节、任何因素都是引起HAPC的可能因素。

2.1 HAPC的红细胞增生

2 1 1 骨髓病理改变研究[1]发现HAPC患者骨髓造血面积增大,增生程度明显活跃或极度活跃,均以红素增生为主,不同发育阶段的幼红细胞聚集成簇,中晚幼红细胞明显高于正常均值,原红细胞和早幼红细胞比例偏高。粒系和巨核细胞无明显改变。骨髓间质有不同程度的血管增生,静脉窦扩张,但无纤维组织增生,淋巴细胞和脂肪细胞略减少。电镜观察到成熟红细胞较小,直径<7 m (30 16%)及面积 30 m(32 64%)的红细胞最多,甚至

收稿日期:2003 07 31

作者简介:白 萍(1954 ),女,藏族,四川康定人,副主任医师。89

第31卷第6期临 床 军 医 杂 志

2003年12月CLINICAL JOURNAL OF MEDIC AL OFFICER

出现一定数量直径 4 m及面积 10 m的红细胞。发现大量的球形、口形、嵴形、尖刺样和酒窝形等异常RBC。这种RBC代偿性增生和大小形态变化可增加RBC携氧能力,改善组织缺氧,但这种代偿机制是有限的,而且反过来引起血液流变学变化,血黏度增加,RBC变形能力下降甚至不可逆变形,导致微循环障碍,成为HAPC多器官组织损伤的主要病理生理基础。

2.1.2 EPO对HAPC红细胞增生的影响 HAPC发病可能与许多造血因子的参与有关。研究发现TPO,SCF,IL3和C M CSF可协同EPO诱导CD34+细胞向红系分化。EPO 是目前研究较多的红细胞生成刺激因子。EPO是一种相对分子质量3万,含165个氨基酸的酸性唾液酸糖蛋白,初生儿由肝脏合成,其它时期由肾小管上皮细胞及间质细胞合成。它对红细胞生成具有正调节作用,尤其对分化早期红细胞有多种积极效应,包括刺激细胞增殖、分化成熟和保护细胞逃避凋亡。骨髓红系祖细胞体外培养发现细胞增殖能力增强并对EPO敏感性增高[2]。研究发现EPO 水平在HAPC患者增高,并且体外细胞培养发现HAPC患者骨髓红系祖细胞自身无增殖能力,其增殖必须有EPO刺激[3],强调EPO在HAPC发病中的重要性。裴氏等[4]报道2例HAPC患者血浆EPO低于正常对照组。且HAPC骨髓红系祖细胞体外培养时,在一定范围内随着EPO浓度增加,红系祖细胞集落数逐渐增多,但当超过一定浓度时,红系祖细胞集落数不再增加[3]。提示血浆EPO水平的高低并不是HAPC的唯一发病因素。目前中国人EPO基因组克隆及其在COS 7细胞中的表达已获成功,并发现EPO基因5端和第一个内合子及3端可能存在着敏感调控序列。这几个氧敏感区的!级或∀级结构的任何变化,均有可能导致EPO基因异常表达,进而在低氧诱导下引起RBC过度增生。

2.2 细胞凋亡在HAPC的作用 细胞凋亡确实参与了HAPC造血病理变化。HAPC存在着细胞增殖增强的同时也存在着细胞凋亡增强,只是造血细胞增殖增加的程度超过了细胞凋亡增加的程度。HAPC时造血细胞凋亡增加属于机体在慢性高原缺氧代偿不全情况下的保护性机制之一.对于对抗造血细胞增殖,减轻红细胞积累,延缓病情发展具有重要意义。Fas/FasL系统是重要的细胞凋亡信号传导途径。Fas/FasL系统和EPO相互作用,在生理性造血中发挥着重要的调节作用[5]。成熟红细胞完全耐受Fas 介导的凋亡,而FasL阳性的成熟红细胞在低水平和生理水平EPO下均可诱导未成熟红细胞凋亡,除非暴露在高水平的EPO下。其可溶性分子sFas可竞争性结合FasL而阻断Fas与Fas L的交联,干扰该途径凋亡信号的传导;sFasL 虽然活性较FasL弱,但仍然具有诱导Fas(+)细胞凋亡的功能。研究[6]发现,HAPC患者血清sFas明显下降,sFaaL 明显增高,提示HAPC存在凋亡分子紊乱。这一变化可增强Fas/FasL途径诱导造血细胞凋亡的效应。虽然缺氧可激活EPO基因使之高水平表达而拮抗Fas/FasL诱导的造血细胞凋亡,但人体进入缺氧环境后如果没有极度缺氧,血清EPO经历一段时期高水平,很快下调甚至降到正常水平,这时未成熟造血细胞Fas L诱导的凋亡仍敏感。同时高原环境紫外线辐射强,线粒体损伤,细胞色素C释放增加,红细胞内Ca2+高度增加.都可诱导细胞凋亡。另外在慢性缺氧时,缺氧诱导因子(hypoxla inducible factor1,HIF)的表达增加又可协同p53,p21基因表达上调及bc1-2表达下调,而使造血细胞凋亡增加[7]。

3 HAPC红细胞膜特性改变

3.1 红细胞膜流动性下降 HAPC患者体内存在着严重的氧自由基代谢紊乱,氧自由基在体内的长期累积性损伤是造成HAPC发生与发展的重要原因之一。多不饱和脂肪酸为生物体内自由基作用对象,主要分布在细胞膜及亚细胞器质膜的类脂中。过氧化脂质中间产物丙二醛的醛基可作用于磷脂酰胆碱和磷脂酰丝氨酸的氨基,影响脂质和蛋白之间的相互作用,损坏细胞膜结构和功能。测定丙二醛的浓度可直接反映组织脂质过氧化速率和强度。研究[8]显示HAPC患者红细胞膜丙二醛含量明显高于正常对照组(P<0.01),HPAC患者为持续的低氧或缺氧状态,能量代谢障碍,代谢产物积聚,其中次黄嘌呤和黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶作用下都有O-.2生成,致使膜脂质过氧化,丙二醛合成增加。超氧化物歧化酶能催化超氧自由基的歧化反应,消除氧化产生的超氧自由基,阻断脂质过氧化作用。HPAC患者红细胞及血浆超氧化物歧化酶活力下降,表明HPAC患者清除超氧自由基能力下降。HAPC患者由于能量代谢异常,体内大量自由基生成,使超氧化物歧化酶破坏增加、生成减少。细胞膜是细胞进行生命活动的主要结构基础,细胞损伤也首先表现在膜结构和功能的改变。HAPC患者超氧化物歧化酶活力下降,超氧自由基释放增加,膜脂质过氧化作用增强,使红细胞膜流动性下降,对疾病加重起一定作用。由于红细胞膜流动性降低导致红细胞变形能力降低.红细胞聚集性增加,血液黏滞度升高,机体进一步缺氧。

3.2 红细胞能量代谢异常 研究[9]显示HAPC患者细胞代谢异常,离子转运功能下降。A TP酶广泛存在细胞质膜上,它在细胞的物质转运,能量转换以及信息传递方面有着重要作用。Na+ K+ A TP酶属于转运A TP酶,其基本功能是主动将细胞内Na+送到细胞外,K+转入细胞内形成和维持细胞内外离子的正常浓度差。HAPC患者红细胞内Na+浓度升高,K+浓度下降,可以用Na+ K+ A TP酶活性下降解释。HAPC患者处于低氧(缺氧)状态,机体线粒体受损,A TP 形成减少,机休A TP酶受到不同程度抑制。HAPC患者细胞内Ca2+浓度升高,Mg2+浓度减少,细胞膜Ca2+ A TP及

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