SNP与肿瘤易感相关性研究进展_晏光荣

SNP 与肿瘤易感相关性研究进展

晏光荣　综述 曹亚　审校

(中南大学湘雅医学院肿瘤研究所,长沙410078)

摘要:单核苷酸多态性(single nucleotide polym orphism ,S NP )是基因组变异最丰富的一种DNA 序列变化形式,反映了个体表型、疾病易感性和对药物、环境因子反应的差异。肿瘤是一种多基因遗传病,除涉及外界环境因素的作用外,还涉及到多个遗传易感基因的作用。现就肿瘤易感相关基因S NP 与肿瘤易感相关关系进行综述,并分析其在肿瘤的一级预防、早期诊断等方面的应用前景和目前存在的问题。

关键词:单核苷酸多态性;　肿瘤;　易感性;　相关性

中图分类号:Q527 文献标识码:A 文章编号:100121773(2004)022*******

单核苷酸多态性(single nucleotide polym orphism ,

S NP )是指在基因组内某一特定核苷酸位置上存在两

种碱基(包括插入、缺失),其在群体中的分布频率均不低于1%。作为第三代分子遗传标记,具有比第一代、第二代遗传标记高密度、稳定和易于分型检测的优势,因而在疾病特别是多基因疾病研究领域显示了巨大的优势。

S NP 是反映个体遗传易感差异的一个重要方面,

它一般涉及两个方面:其一是运用大量的S NP 进行基因组扫描,通过连锁不平衡分析,将肿瘤易感相关基因定位于某一区域及某标记附近,可作为定位候选克隆的第一步,而这有赖于大量S NP 的发现以及基于

S NP 的高密度、高分辨率的物理图谱的构建,这一领域

的工作刚刚起步。其二是根据肿瘤的一个或几个易感基因内(包括顺式作用元件区、剪切位点)或附近的

S NP 对患病人群与正常对照人群进行相关分析,确定

某S NP 的某种基因型、单倍型频率在患病人群与正常对照人群中的差异分布,从而确定某基因型或单倍型所反映的个体对某种肿瘤的易感性,此领域的研究取得了可喜的进展。

1　研究现状

1.1　类固醇类激素代谢酶基因S NP 与肿瘤易感

类固醇类激素在性腺肿瘤(如:前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌)的发生发展中扮演重要的角色,参与其代谢途径的各种酶的代谢差异,影响激素在体内的积累或不足,导致个体对肿瘤易感性的差异。S NP 特别是功能

S NP 反映了这类酶基因的遗传变异,也就代表着酶的

活性、表达水平的差异。大量研究表明,参与类固醇类激素代谢酶基因(如:HS D3B1[1],HS D3B2[1],

HS D17B3[2],SRD5A2[3],CY P19[4],CY P3A431B [5],CY P1A1[6])的S NP 与前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌易感性

相关,它们的某种基因型或单倍型显著增加个体患病

风险。如Chang [1]研究了3

β2羟基类固醇脱酶基因(3β2hydroxysteroid dehychrogenase ,HS D3B )在前列腺癌易感

中的作用时,发现HS D3B1(N367T ,A to T )的等位基因

C 的频率在遗传性前列腺癌或散发性前列腺癌与正常

对照人群中分布差异显著。C/A 或C/C 基因型增加了个体对前列腺癌的风险。进一步分析发现HS D3B1

N367T (C/A 或C/C )和BHS D3B2C7519G (C/G 或G /G )

的联合作用显著增加了个体对前列腺癌的易感性。

1.2　DNA 修复基因S NP 与肿瘤易感 在肿瘤的发

生发展过程中,各种化学、物理、生物的致癌因素导致机体DNA 的损伤,包括突变、甲基化、断裂、二聚体形成等形式。这些DNA 的损伤将改变机体某些基因的遗传结构,从而导致基因组的不稳定性,而机体对这些损伤有一套修复系统,对损伤进行修复,维持机体遗传物质的稳定性。但是,个体间、群体间DNA 损伤修复酶基因存在遗传差异(遗传多态性),决定了个体对肿瘤易感性的差异。S NP 是一种较好地反映个体遗传差异的分子标记。已有许多研究者通过分析S NP 基因型、单倍型频率在患病与相应正常人群中的分布差异,确定修复基因的S NP 基因型与某肿瘤易感的相关关系。结果发现:hOGG 1(A1165G )的GG 基因型[6]、

XRCC3(Thr241M et )的M et/M et 基因型[8]、LIG 4(T 1977C )

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71收稿日期:2002212231 修回日期:2003202218

作者简介:晏光荣(19772),男,江西高安人,在读博士,主要从事肿瘤发病分子机制研究。

第24卷第2期2004年4月

国外医学・生理、病理科学与临床分册

F oreign M edical Sciences ・Section of Pathophysiology and Clinical M edicine

V ol.24　N o.2

Apr.　2004

的T等位基因[7]、RAD51(G135C)的C等位基因[9]、XR2 CC1(T rp194Asg)的T rp/T rp基因型[9]、XPD(Lys751G ln)的Lys等位基因[10]和XRCC3(C18067T)的TT基因型[11]分别增加个体患前列腺癌、乳腺癌、肺癌、头颈部鳞状细胞癌的风险。携带有此种基因型或单倍型的个体更易患病,这些特异性标记可以作为判断个体某肿瘤易感性的分子标记,进行分子诊断,从而可确定患某肿瘤的高危人群。

1.3　致癌物代谢酶基因S NP与肿瘤易感 对体内多种代谢酶基因的多态性研究表明,这些基因的多态性分布与某些肿瘤的高发相关。由于这些酶系统中基因的多态性使酶的功能存在个体差异,从而使得个体对环境致癌物的反应,如将前致癌物变化为终致癌物,或将前致癌物代谢排除的能力存在个体差异,对某肿瘤的反应也存在易感差异。携带某基因型的个体对某肿瘤有抗性,而携带另一种基因型的个体却更易患病。如:过氧化物酶(MPO)5’非翻译区、SP1转录因子结合位点的S NP的A等位基因和G ST M4(T2517C)的C等位基因均增加个体对肺癌的抗性[12,13],而NQO1(C609T)的CC基因型增加个体患肺癌的风险[14],CY P1A1S NP(Ile/Val)的Val/Val基因型使个体患食管鳞状细癌的易感性增加[15]。

1.4　癌基因、抑癌基因S NP与肿瘤易感 癌基因和抑癌基因突变是肿瘤发生发展中出现频率较高的分子事件,突变的结果使癌基因激活、抑癌基因失活,导致细胞表型发生变化和肿瘤的发生。由点突变导致的S NP在人群中分布频率存在差异,有研究表明,这种差异影响了个体对某肿瘤易感性的差异。CyclinD1已被证实是细胞G1/S期调节网络中与肿瘤密切相关的重要瘤基因,在其第4外显子的最后一个碱基上存在S NP(G/A)。有研究发现,AG和GG基因型个体比AA基因型个体对鼻咽癌危险因素更敏感,更易患鼻咽癌[16]。而H ilyama研究了抑癌基因P53密码子72 S NP(Arg/Pro)与H.pylori2CG(Helicobacter pylori2associat2 ed chronic gastritis)弥散性胃癌的相关性,结果表明与Arg/Arg基因型相比,Pro/Pro基因型个体患病风险提高29.8%,这意味着可以将其作为一个易感性评估标记[17]。

1.5　与环境因素协同作用的易感基因S NP与肿瘤易感 肿瘤是环境因素与遗传因素共同作用的结果,仅有个体的遗传变异,并不直接造成细胞的癌变,而是需要适当的环境因素的参与。许多研究也证实了这一点,运用反映个体遗传差异的分子标记S NP研究

其与某些肿瘤易感性的关系时,可能不具有明确的相关;但当考虑个体所处的环境因素(如吸烟、饮酒)时,这种相关性可变得明确。如T ong运用PCR2RF LP方法分析了基质金属蛋白酶I(M MP21)启动子区的一个S NP与肺癌易感的关系,发现肿癌易感性与吸烟者2G/2G等位基因型存在显著的相关性,但与不吸烟者的2G/2G基因型不相关,并且具有2G/2G基因型个体比1G/1G和1G/2G基因个体更早发病[18]。M atsuo研究了乙醛脱氢酶A LDH2基因的一个S NP(G lu487Lys)与结肠直肠癌易感性的相关关系,487Lys等位基因与此酶的活性缺失有关,但G lu等位基因与Lys等位基因对结肠直肠癌的影响没有显著差异,对于直肠癌而言,饮酒因素对G lu/Lys基因型个体比G lu/G lu基因型个体有更高的风险[19]。

2　发展前景与存在的问题

人类基因序列的变异大多数是单核苷酸的突变,而在不同的人群中,S NP的分布存在差异,这些差异可以代表某一种族或某人群间的遗传变异。因此,研究S NP有助于解释个体的表型差异、不同群体和个体对疾病,特别是对复杂疾病的易感性以及对各种药物的耐性和对环境因子反应的差异。如果确定了某S NP 的基因型或单倍型与某肿瘤易感的强相关关系,就可以此S NP作为分子遗传标记,进行分子标记辅助选择和分子诊断,在流行病学调查中确定患某肿瘤的高危人群,以及进行患病危险程度的评价,建立有效的预警系统,达到有效的一级预防目的。

另一方面,随着S NP高通量筛选技术的发展,高密度、高分辨率的S NP图谱的成功绘制指日可待。目前已有大量S NP数据库可以查询,用这种高密度的分子标记定位易感基因将更加精确,为易感基因的定位候选克隆创造了条件。反过来,这在一定程度上说明了肿瘤也是一种多基因遗传病,其发生发展关系到个体的遗传差异。同时,可通过对某肿瘤候选易感基因S NP与肿瘤易感性的相关性研究,进一步证实该易感基因是否为此肿瘤的遗传易感基因。

S NP的研究将是功能基因组学研究的一个重要部分,位于编码区的S NP可能改变蛋白质的结构和功能;位于顺式作用元件区的S NP可能改变基因的表达水平;位于剪切位点的S NP可能影响剪切,产生不同的转录本。这对此基因的功能研究有重大意义,有助于理解肿瘤发生发展的分子机制和其中的分子事件。

尽管如此,S NP在肿瘤易感和其它多基因复杂疾病研究中仍有许多问题有待解决。肿瘤发生的发展671

　第2期国外医学・生理、病理科学与临床分册 第24卷