纤溶酶原激活物抑制剂_1与心血管疾病
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4 [ 1]
体内 PA I 1 大多以潜伏态存在。血管内纤维蛋白的清 除主要靠纤溶酶来调节, 后者是由 t PA 和 u PA 作用 于纤溶酶原形成 , 而 PA I 1 可抑制 t PA 和 u PA 的活 性。血浆纤维蛋白溶解作用的关键环节是血纤维蛋白 溶酶原的活化, 而血浆纤维蛋白溶酶原的活化又受 t PA 和 PA I 1 平衡的调节。因此 t PA 和 PA I 1 的不平 衡会导致血栓事件的发生 , PA I 1 的过量、 纤维蛋白溶 解的减少与心血管事件的增加有关 2 PA I 1与动脉粥样硬化 近年来的研究表明 , PA I 1 与动脉粥样硬化 ( ath erosc lerosis , AS) 密切相关。 Schne id er m an 等
纤溶酶原 激活物抑 制剂 1 ( p lasm inogen activator inh ib ito r 1 , PA I 1) 是内源性纤溶酶原激活物 ( PA )的主 要生理抑制剂, 具有抑制纤维蛋白降解、 促进纤维蛋白 沉积于血管壁和刺激平滑肌细胞增生等作用, 是最重 要的纤溶和凝血系统平衡调节者。血浆 PA I 1 水平的 升高与许多心血管疾病密切相关, 如动脉粥样硬化、 冠 心病、 原发性高血压、 深静脉血栓形成、 肺血栓栓塞、 脑 血栓形成等 , 目前认为 PA I 1 是心血管疾病相关的标 记物之一 1 PA I 血浆纤溶酶原激活物抑制剂 ( PA I) 是由 B rakm an 和 A stm p 于 1963 年首先在孕妇血浆中发现。 PA I 有 四种类型: 内皮细胞型 PA I( PA I 1) 、 胎盘型 PA I( PA I 2) 、 尿型 PA I( PA I 3) 和 protease nex in ( PA I 4) , 其中起 重要作用的是 PA I 1 。 PA I 1 是纤溶系 统的主要调节 因子, 有多个来源包括血管内皮、 脂肪组织及肝脏, 分 子量 50kD( 5 . 0 10 ) , 由 379 个氨基酸残基组成,
[ 3] [ 2]
。
。
Hale Waihona Puke Baidu
于 1992
年首次报告了人 AS 血管中 PA I 1 表达增强。他们运 用放射自显影方法测定了 11 条严重 AS 血管和 5条相 对正常动脉中的 PA I 1 表达 , 结果发现, 与正常血管比 较 , 严重 AS 的血管壁中 PA I 1 mRNA 表达明显上调, 且 PA I 1 mRNA 水平与 AS 病变程度一致。 PA I 1作为 纤溶酶原活化过程的重要调节者, 不仅影响血栓形成, 而且还参与平滑肌细胞增殖迁移和细胞外基质积聚, 诱导低密度脂蛋白与血管平滑肌细胞增生结合, 大量 沉积于细胞外基质, 促进脂纹与粥样硬化斑块形成 , 使 血管基底膜增厚 , 血管壁僵硬 , 从而促进 AS 的发生和 发展
696
心血管 病学进展 2009 年第 30 卷第 4 期
Adv Card iovasc D is , July 2009, Vol. 30, N o. 4
纤溶酶原激活物抑制剂 1 与心血管疾病
张冬梅 综述 陈 明 审校 ( 重庆医科大学附属第一医院心内科 , 重庆 400016)
P lasm inogen A ctivator Inh ibitor 1 and Cardiovascular D iseases
[ 8] [ 7]
发现不稳定型心绞痛组的 PA I 1 水平明显
高于稳定型心绞痛组。这种差异对冠心病患者心绞痛 [ 9] 的分型及预后有一定的指导意义。 S inkov ic 等 在对 113例不稳定型心绞痛或者非 ST 抬高型心肌梗死患 者初发 48 h 的 PA I 1 浓度的测定与 30 d 病死率或者 心肌梗死率的观察中发现 , 在 PA I 1 水平 > 4 . 0 U /m l ( OR 4. 44 , 95 % CI 1 . 47~ 13 . 4) , PA I 1 峰水平 > 4 . 0 U /m l及 PA I 1水平增加 > 3 . 5 U /m l的患者 30 d死亡 及再梗死的风险明显升高。 3 . 2 PA I 1 与心肌梗死 PA I 1 高表达所致的纤溶和血凝平衡的紊乱是心 肌梗死 发 生的 重要 因 素之 一。心肌 梗 死 患者 血 浆 PA I 1 的水平明显高于健康人群 。测定血浆 PA I 1 有助于判断患者纤溶功能状态, 鉴别心肌梗死和不同 类型冠心病
纤溶酶原激活物抑制剂 1 是纤溶系统的主要调节因子 , 通过抑制 组织型纤溶 酶原活化 剂影响血 浆纤溶 和凝血 系统的
平衡 , 引起或者加速心血管疾病的发生发展 。 纤溶酶原激活物抑制剂 1 对心血管疾病的诊断 、 预后 , 尤其对 冠心病的 诊断 、 分 型、 危 险分层 、 预后及经皮冠状动脉介入治疗后的再狭窄的判断有重要 指导意义 。 心 血管疾病 相关的 的辅助 检查中 , 纤溶 酶原激 活物抑 制剂 1 将提供一种新的选择 。 关键词 : Abstrac t : 纤溶酶原激活物抑制剂 1; 冠心病 ; 原发性高血压 ; 深静脉血栓形成 ; 肺血栓栓塞 ; 脑血栓形成 P lasm inogen A ctivato r Inh ibitor 1 ( PA I 1) is a pr i m ary regu lator o f the fibr ino lytic system. It is becom ing a recognized risk
ZHANG Dong m e,i CHENG M in g
Chongq ing 400016 , China ) 中图分类号 : R54 文献 标识码 : A
( D epartmen t of Card iology, T he F irs tH o sp ital Affiliated to Chongq ing M ed ical University, 文章编号 : 1004 3934( 2009) 04 0696 04 摘要 :
[ 6]
独立危险因素 。 A lekseeva 等 研究发现在 PC I后 心绞痛反复发作组患者的血浆 PA I 1 水平较术后未发 作心绞痛组血浆 PA I 1 水平明显要高。其机制可能仍 然是 PA I 1水平的增高抑制了纤维蛋白的溶解, 而增 加了血栓形成的风险, 导致 PC I 后冠状动脉内不同程 度的血栓形成及再狭窄。 4 PA I 1与原发性高血压 自 90年代以来, 支持高血压病合并纤溶功能紊乱 [ 15 ] 的证据逐渐增多 , 1991 年 Jansson 等 研究发现高血 压者 PA I 1活性上升而 t PA 活性下降 , 血浆 PA I 1 水 平与三酰甘油、 总胆固醇及舒张压呈正相关。 2000 年 发表的 F ram in gha m 研究显示在男女两性, PA I 1 水平 及 t PA 均和收缩压、 舒张压正相关 ( P < 0 . 001) 。因 此研究者认为血压和 PA I 1 、t PA 有独立的关系, 高血 压患者受损的纤溶功能对其心血管疾病的发生可能起 [ 16] 重要作用 。 PA I 1 显著增高是高血压患者发生心脑 血管疾病潜在的危险因素 , 监测血浆 PA I l水平对判 断高血压是否存在血管内皮损伤, 改善高凝状态, 预防 微血管及心脑血管并发症有重要意义。 PA I 1 是高血 [ 17] 压患者冠脉微血管功能障碍的独立预测因子 。部 分降压药物在降压的同时对 PA I 1 的表达亦有明显的 影响, 钙通道阻滞剂、 受体阻滞剂、 血管紧张素转换 酶抑制剂 ( ACE I) 、 血管紧张素 受体拮抗剂 ( ARB) 都 可降低 PA I 1 的表达 5
H asenstab 等
[ 5]
把能表达 大鼠 PA I 1 的复制
心血管病学进展 2009 年第 30 卷第 4 期
Adv Cardiovasc D is , July 2009, Vol. 30, N o . 4
[ 13] [ 14 ]
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缺陷逆转录病毒转导入平滑肌细胞 , 再将其接种入大 鼠损伤的颈内动脉内腔表面, 接种后 4 d , PA I 1 过度 表达促进了附壁血栓形成; 接种后 1~ 2 周 , PA I 1 过 度表达抑制了新内膜形成的面积, 而加速了内皮细胞 再生。 3 PA I 1与冠心病 如上所述, PA I 1 参与 AS 发生发展 , 必然与冠心 病的发生发展有着明确的相关性, 是冠心病的危险因 子之一。研究表明 , PA I 1 在冠心病患者与非 冠心病 患者中的表达水平存在差异。 Sm ith 等
[ 18]
对 2 398 名
男性持续 13 年观察 PA I 1 与冠心病相关性前瞻研究 中与正常对照组相比较 , 冠心病组中 PA I 1 表达水平 明显增加。 3 . 1 PA I 1 与心绞痛 冠状动脉粥样硬化使得冠状动脉的血流及扩张受 限 , PA I 1可增加去甲肾上腺素的释放, 增加交感神经 系统活性, 打乱了心脏氧供与氧耗的平衡 , 从而引起心 绞痛。 PA I 1 表达水平的增加对心绞痛有一定的预示 作用 。 PA I 1 不仅在冠心病患者与非冠心病患者中 的表达有差异, 且在心绞痛患者 的表达中仍有差 异, Shindo 等
[ 11 ] [ 10 ]
。
PA I 1与血栓性疾病
血栓性疾病 ( 如深静脉血栓形成、 肺血栓栓塞、 脑 血栓形成等 ) 急性期存在的纤溶功能障碍主要是由于 PA I 1 的过量释放所致 , 其中部分 PA I 1 来源于活化血 小板的释放作用 。 PA I 1在血管内皮细胞边缘新形 成的血小板和纤维蛋白血栓内表达上调 , 在与纤维蛋 白直接接触的内皮细胞内和从血管壁向血栓移行的多 相细胞内均发现其表达上调。表达增加的 PA I 1 在抑 制蛋白水解酶和促进急性纤维蛋白和血小板形成的血 [ 20 ] 栓在血管壁的定位起重要作用 。 5 . 1 PA I 1 与深静脉血栓 血流淤滞及内皮功能受损所致的纤溶凝血功能紊 乱是深静脉血栓形成最主要的机制, 而研究显示 PA I [ 21] 1 是血液高凝状态的显 著性标志 。深静脉 血栓患 者 PA I活性升 高的原因有血管内皮细胞及血 小板合 成、 释放 PA I增多; t PA 含量及活性降低使 PA I 1的消 [ 22] 耗降低 ; 血栓前状态和血栓形成使 PA I 活性增高 。 抑制 PA I 1 活性可使深静脉血栓发生率减低。深静脉 血栓相关的 PA I 1 基因定位于 PA I 1 A 844G 基因, 且 检测 PA I 1 A 844G 基因对静脉血栓的预测和诊断有 [ 23] 重要意义
factor in the deve lopm ent of ca rdiovascular d iseases through its inhib ition o f the e ffects of t PA. PA I 1 is a lso v ery i m portant in the d iagnosis and the risk stra tification of co rona ry heart disease . PA I 1 m ay prov ide a new option in the aux iliary exa m ination of cardiov ascu la r d iseases . K ey word s : plasm inogen activator inh ibito r 1; coronary heart disease ; pr i m ary hypertens ion ; deep ve in thrombosis ; pul m onary thro m bo embo lism; cerebra l th ro m bo sis
[ 4]
是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的一员 , 其活性在清晨最 高 , 下午和晚上活性较低。 PA I 1 在体内有三 种存在 形态, 即活性态、 潜伏态和底物态 , 只有活性态的 PA I 1 可与组 织型和 尿激酶 型纤溶 酶原 激活物 ( t PA、u PA )结合 潜伏态和底物态不能与 t PA 或 u PA 结合
体内 PA I 1 大多以潜伏态存在。血管内纤维蛋白的清 除主要靠纤溶酶来调节, 后者是由 t PA 和 u PA 作用 于纤溶酶原形成 , 而 PA I 1 可抑制 t PA 和 u PA 的活 性。血浆纤维蛋白溶解作用的关键环节是血纤维蛋白 溶酶原的活化, 而血浆纤维蛋白溶酶原的活化又受 t PA 和 PA I 1 平衡的调节。因此 t PA 和 PA I 1 的不平 衡会导致血栓事件的发生 , PA I 1 的过量、 纤维蛋白溶 解的减少与心血管事件的增加有关 2 PA I 1与动脉粥样硬化 近年来的研究表明 , PA I 1 与动脉粥样硬化 ( ath erosc lerosis , AS) 密切相关。 Schne id er m an 等
纤溶酶原 激活物抑 制剂 1 ( p lasm inogen activator inh ib ito r 1 , PA I 1) 是内源性纤溶酶原激活物 ( PA )的主 要生理抑制剂, 具有抑制纤维蛋白降解、 促进纤维蛋白 沉积于血管壁和刺激平滑肌细胞增生等作用, 是最重 要的纤溶和凝血系统平衡调节者。血浆 PA I 1 水平的 升高与许多心血管疾病密切相关, 如动脉粥样硬化、 冠 心病、 原发性高血压、 深静脉血栓形成、 肺血栓栓塞、 脑 血栓形成等 , 目前认为 PA I 1 是心血管疾病相关的标 记物之一 1 PA I 血浆纤溶酶原激活物抑制剂 ( PA I) 是由 B rakm an 和 A stm p 于 1963 年首先在孕妇血浆中发现。 PA I 有 四种类型: 内皮细胞型 PA I( PA I 1) 、 胎盘型 PA I( PA I 2) 、 尿型 PA I( PA I 3) 和 protease nex in ( PA I 4) , 其中起 重要作用的是 PA I 1 。 PA I 1 是纤溶系 统的主要调节 因子, 有多个来源包括血管内皮、 脂肪组织及肝脏, 分 子量 50kD( 5 . 0 10 ) , 由 379 个氨基酸残基组成,
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Hale Waihona Puke Baidu
于 1992
年首次报告了人 AS 血管中 PA I 1 表达增强。他们运 用放射自显影方法测定了 11 条严重 AS 血管和 5条相 对正常动脉中的 PA I 1 表达 , 结果发现, 与正常血管比 较 , 严重 AS 的血管壁中 PA I 1 mRNA 表达明显上调, 且 PA I 1 mRNA 水平与 AS 病变程度一致。 PA I 1作为 纤溶酶原活化过程的重要调节者, 不仅影响血栓形成, 而且还参与平滑肌细胞增殖迁移和细胞外基质积聚, 诱导低密度脂蛋白与血管平滑肌细胞增生结合, 大量 沉积于细胞外基质, 促进脂纹与粥样硬化斑块形成 , 使 血管基底膜增厚 , 血管壁僵硬 , 从而促进 AS 的发生和 发展
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心血管 病学进展 2009 年第 30 卷第 4 期
Adv Card iovasc D is , July 2009, Vol. 30, N o. 4
纤溶酶原激活物抑制剂 1 与心血管疾病
张冬梅 综述 陈 明 审校 ( 重庆医科大学附属第一医院心内科 , 重庆 400016)
P lasm inogen A ctivator Inh ibitor 1 and Cardiovascular D iseases
[ 8] [ 7]
发现不稳定型心绞痛组的 PA I 1 水平明显
高于稳定型心绞痛组。这种差异对冠心病患者心绞痛 [ 9] 的分型及预后有一定的指导意义。 S inkov ic 等 在对 113例不稳定型心绞痛或者非 ST 抬高型心肌梗死患 者初发 48 h 的 PA I 1 浓度的测定与 30 d 病死率或者 心肌梗死率的观察中发现 , 在 PA I 1 水平 > 4 . 0 U /m l ( OR 4. 44 , 95 % CI 1 . 47~ 13 . 4) , PA I 1 峰水平 > 4 . 0 U /m l及 PA I 1水平增加 > 3 . 5 U /m l的患者 30 d死亡 及再梗死的风险明显升高。 3 . 2 PA I 1 与心肌梗死 PA I 1 高表达所致的纤溶和血凝平衡的紊乱是心 肌梗死 发 生的 重要 因 素之 一。心肌 梗 死 患者 血 浆 PA I 1 的水平明显高于健康人群 。测定血浆 PA I 1 有助于判断患者纤溶功能状态, 鉴别心肌梗死和不同 类型冠心病
纤溶酶原激活物抑制剂 1 是纤溶系统的主要调节因子 , 通过抑制 组织型纤溶 酶原活化 剂影响血 浆纤溶 和凝血 系统的
平衡 , 引起或者加速心血管疾病的发生发展 。 纤溶酶原激活物抑制剂 1 对心血管疾病的诊断 、 预后 , 尤其对 冠心病的 诊断 、 分 型、 危 险分层 、 预后及经皮冠状动脉介入治疗后的再狭窄的判断有重要 指导意义 。 心 血管疾病 相关的 的辅助 检查中 , 纤溶 酶原激 活物抑 制剂 1 将提供一种新的选择 。 关键词 : Abstrac t : 纤溶酶原激活物抑制剂 1; 冠心病 ; 原发性高血压 ; 深静脉血栓形成 ; 肺血栓栓塞 ; 脑血栓形成 P lasm inogen A ctivato r Inh ibitor 1 ( PA I 1) is a pr i m ary regu lator o f the fibr ino lytic system. It is becom ing a recognized risk
ZHANG Dong m e,i CHENG M in g
Chongq ing 400016 , China ) 中图分类号 : R54 文献 标识码 : A
( D epartmen t of Card iology, T he F irs tH o sp ital Affiliated to Chongq ing M ed ical University, 文章编号 : 1004 3934( 2009) 04 0696 04 摘要 :
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独立危险因素 。 A lekseeva 等 研究发现在 PC I后 心绞痛反复发作组患者的血浆 PA I 1 水平较术后未发 作心绞痛组血浆 PA I 1 水平明显要高。其机制可能仍 然是 PA I 1水平的增高抑制了纤维蛋白的溶解, 而增 加了血栓形成的风险, 导致 PC I 后冠状动脉内不同程 度的血栓形成及再狭窄。 4 PA I 1与原发性高血压 自 90年代以来, 支持高血压病合并纤溶功能紊乱 [ 15 ] 的证据逐渐增多 , 1991 年 Jansson 等 研究发现高血 压者 PA I 1活性上升而 t PA 活性下降 , 血浆 PA I 1 水 平与三酰甘油、 总胆固醇及舒张压呈正相关。 2000 年 发表的 F ram in gha m 研究显示在男女两性, PA I 1 水平 及 t PA 均和收缩压、 舒张压正相关 ( P < 0 . 001) 。因 此研究者认为血压和 PA I 1 、t PA 有独立的关系, 高血 压患者受损的纤溶功能对其心血管疾病的发生可能起 [ 16] 重要作用 。 PA I 1 显著增高是高血压患者发生心脑 血管疾病潜在的危险因素 , 监测血浆 PA I l水平对判 断高血压是否存在血管内皮损伤, 改善高凝状态, 预防 微血管及心脑血管并发症有重要意义。 PA I 1 是高血 [ 17] 压患者冠脉微血管功能障碍的独立预测因子 。部 分降压药物在降压的同时对 PA I 1 的表达亦有明显的 影响, 钙通道阻滞剂、 受体阻滞剂、 血管紧张素转换 酶抑制剂 ( ACE I) 、 血管紧张素 受体拮抗剂 ( ARB) 都 可降低 PA I 1 的表达 5
H asenstab 等
[ 5]
把能表达 大鼠 PA I 1 的复制
心血管病学进展 2009 年第 30 卷第 4 期
Adv Cardiovasc D is , July 2009, Vol. 30, N o . 4
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缺陷逆转录病毒转导入平滑肌细胞 , 再将其接种入大 鼠损伤的颈内动脉内腔表面, 接种后 4 d , PA I 1 过度 表达促进了附壁血栓形成; 接种后 1~ 2 周 , PA I 1 过 度表达抑制了新内膜形成的面积, 而加速了内皮细胞 再生。 3 PA I 1与冠心病 如上所述, PA I 1 参与 AS 发生发展 , 必然与冠心 病的发生发展有着明确的相关性, 是冠心病的危险因 子之一。研究表明 , PA I 1 在冠心病患者与非 冠心病 患者中的表达水平存在差异。 Sm ith 等
[ 18]
对 2 398 名
男性持续 13 年观察 PA I 1 与冠心病相关性前瞻研究 中与正常对照组相比较 , 冠心病组中 PA I 1 表达水平 明显增加。 3 . 1 PA I 1 与心绞痛 冠状动脉粥样硬化使得冠状动脉的血流及扩张受 限 , PA I 1可增加去甲肾上腺素的释放, 增加交感神经 系统活性, 打乱了心脏氧供与氧耗的平衡 , 从而引起心 绞痛。 PA I 1 表达水平的增加对心绞痛有一定的预示 作用 。 PA I 1 不仅在冠心病患者与非冠心病患者中 的表达有差异, 且在心绞痛患者 的表达中仍有差 异, Shindo 等
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PA I 1与血栓性疾病
血栓性疾病 ( 如深静脉血栓形成、 肺血栓栓塞、 脑 血栓形成等 ) 急性期存在的纤溶功能障碍主要是由于 PA I 1 的过量释放所致 , 其中部分 PA I 1 来源于活化血 小板的释放作用 。 PA I 1在血管内皮细胞边缘新形 成的血小板和纤维蛋白血栓内表达上调 , 在与纤维蛋 白直接接触的内皮细胞内和从血管壁向血栓移行的多 相细胞内均发现其表达上调。表达增加的 PA I 1 在抑 制蛋白水解酶和促进急性纤维蛋白和血小板形成的血 [ 20 ] 栓在血管壁的定位起重要作用 。 5 . 1 PA I 1 与深静脉血栓 血流淤滞及内皮功能受损所致的纤溶凝血功能紊 乱是深静脉血栓形成最主要的机制, 而研究显示 PA I [ 21] 1 是血液高凝状态的显 著性标志 。深静脉 血栓患 者 PA I活性升 高的原因有血管内皮细胞及血 小板合 成、 释放 PA I增多; t PA 含量及活性降低使 PA I 1的消 [ 22] 耗降低 ; 血栓前状态和血栓形成使 PA I 活性增高 。 抑制 PA I 1 活性可使深静脉血栓发生率减低。深静脉 血栓相关的 PA I 1 基因定位于 PA I 1 A 844G 基因, 且 检测 PA I 1 A 844G 基因对静脉血栓的预测和诊断有 [ 23] 重要意义
factor in the deve lopm ent of ca rdiovascular d iseases through its inhib ition o f the e ffects of t PA. PA I 1 is a lso v ery i m portant in the d iagnosis and the risk stra tification of co rona ry heart disease . PA I 1 m ay prov ide a new option in the aux iliary exa m ination of cardiov ascu la r d iseases . K ey word s : plasm inogen activator inh ibito r 1; coronary heart disease ; pr i m ary hypertens ion ; deep ve in thrombosis ; pul m onary thro m bo embo lism; cerebra l th ro m bo sis
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是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的一员 , 其活性在清晨最 高 , 下午和晚上活性较低。 PA I 1 在体内有三 种存在 形态, 即活性态、 潜伏态和底物态 , 只有活性态的 PA I 1 可与组 织型和 尿激酶 型纤溶 酶原 激活物 ( t PA、u PA )结合 潜伏态和底物态不能与 t PA 或 u PA 结合