肾上腺皮质激素

降低毛细血管的通透性
-诱导血管皮素的生成；血管皮素可降低血管内皮细 胞的通透性;抑制NOS活性从而抑制NO的合成（NO可 使血管内皮细胞的通透性升高，参与自由基反应， 产生多种毒性代谢产物）
GC对慢性炎症的抑制作用

抑制结缔组织增生
-抑制成纤维细胞DNA的合成 -减少胶原和粘多糖的合成 -减少毛细血管的增生从而抑制肉芽组织 的生成 -诱导炎性细胞凋亡
↑消化
↑胃酸、胃蛋白酶分泌，↓胃粘液， 大剂量可诱发或加重溃疡
骨质疏松
↓Ca2+的吸收 ↓ ↓成骨细胞，↑破 骨细胞数量、且功能↑.骨质疏松是 应用GCs必须停药的重要指征之一。
6. 心血管系统
高血压 ↑血管对活性物质的反应性
↑血管壁肾上腺受体的表达
趣味 记忆 GC生理效应和药理作用可概括如下 法 一允许---GC可给其他激素发挥作用 二降低---降热功能；降低免疫功能 三减少---减少淋巴细胞、嗜酸粒细胞、蛋白质 三对抗---抗炎、抗休克、抗过敏 四增加---RBC、WBC、PLT增加，CNS兴奋性增加 四升高---肝糖原、肌糖原、血糖，血浆胆固醇升高
长效：倍他米松，地塞米松（半效期＞36h）
体内过程
◇雌激素促进CBG在肝中合成
妊娠、雌激素治疗时CBG增高，游 离氢化可的松减少 ◇肝、肾疾病时CBG合成减少，游离型 皮质激素增多
吸收：P.O、注射均有效，P.O作用可维持 8-12h 分布：90%与血浆蛋白结合 肝、肾功能↓ 代谢：肝 可的松 泼尼松 肝
内热源 一 GCS
注意：在诊断明确时使用
六、其他作用
1. 退热作用 2. 血液和造血系统 3. 中枢神经系统 4. 消化系统 5. 骨骼
大剂量可使血小板、红 细胞及中性白细胞数增 多；但却降低中性白细 胞功能。此外，可使血 液中淋巴细胞减少。
骨髓造血机能↑
可诱发精神失常、癫痫 大剂量可致儿童惊厥
兴奋性↑

对激素不敏 感的哮喘病 人可见GR表 达↑
免疫原区
DNA结合区
激素结合区
C N
Zn Zn
HSP90等结合区
锌指
糖皮质激素受体GR示意图
激素结合区：可与激素特异性结合 DNA结合区：能识别细胞核基因启动子中GCS-R结合位点（GC反 应成分，GRE或nGRE）与之结合，产生效应 免疫原区：可能与特异基因的转录有关
抗炎作用机制
基因效应 –经典甾体激素作用原理：糖皮质 激素受体介导. GCS与靶细胞胞浆内的G-R相结合后， 影响了参与炎症的一些基因转录而 产生抗炎效应。
基因效应
GCS+GR(胞质中)→复合体→胞核→与GRE结合→改 变功能蛋白合成→效应
皮质激素作用机制
GR:有GR和GR两种亚型
GR和GR的区别在于羧基端激 素结合域不同 GR活化后产生经典的激素效应 GR不具备与激素结合的能力,作 为GR拮抗体而起作用。
休克发生时的血流动力学过程
毒素 血管痉挛 溶酶体膜破裂 缩血管活性物质 心肌抑制因子MDF
心肌收缩力↓
微循环血流动力学紊乱 休克
GC抗休克作用机制
毒素
提高机体对细菌内毒素耐受力
缩血管活性物质
溶 酶 ①稳定溶酶 体 体膜，减少MDF
和缩血管活性 物质的形成。
抑制炎性因子的产生，降低血管对某
些血管活性物质的敏感性，使微循环的 血流动力学恢复正常，改善休克状态
肾上腺皮质激素的基本结构
基本结构为甾核， C3的酮基， C4~5的双键， C20的羰基是肾上腺皮质激素维持生理功能必 需基团
糖皮质激素的化学结构
2A1
C B
D A B
C
D
C17上有羟基，C11上有氧或羟基, 对糖代谢的 影响及抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱
盐皮质激素的化学结构
C17上无羟基，C11上无氧或有氧与C18相联 对水盐代谢有较强的作用，而对糖代谢的作用很弱
GCs基因效应抗炎具体表现为

对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响
—诱导炎症抑制蛋白脂皮素1的生成-正性影响 GCS 脂皮素↑ 一 LT 花生 COX 炎症 磷 PLA2 PG 四烯 LO 反应 脂 PAF 酸 —诱导其他多种炎症抑制蛋白的合成-正性影响 —抑制某些酶(NOS、COX2 )的基因表达-负性影响
80%与皮质激素运载蛋白（CBG）结合
10%与白蛋白结合
游离型↑
易致不良反应
肝功障碍者不宜用可的 松和泼尼松，可用氢化 可的松和泼尼松龙
氢化可的松
泼尼松龙
起效
与酶诱导剂合用时需加大GC用量 排泄：肾
表1 常用糖皮质激素类药物的比较
药理作用与机制
◆糖皮质激素类药物，作用与剂量密切相关
◆在生理剂量下主要影响物质代谢过程 ◆超生理剂量下有抗炎、免疫抑制和抗休 克等重要的药理作用，但超生理剂量会 对机体造成许多不良反应，这是由于其 对机体物质代谢的影响造成的。
④抑制核转录因子NF-B活性 NF-κ
2、抗过敏作用
减轻过敏症状
B过度激活可导致多种炎性细 胞因子的生成。GCS可抑制NF-κ B 与DNA的结合，阻断其调控作用； 另外通过增加NF-κ B抑制蛋白Iκ B 基因转录，抑制NF-κ B活性。
五、抗休克作用

大剂量的GC已广泛用于各种严重休克， 特别是感染中毒性休克的治疗。
四、免疫抑制与抗过敏作用
感应阶段
抗原
增殖分化 阶 段 GCs 一
B细胞 免疫母细胞
效应 阶 段
抗原破坏
GCs 一
巨 噬 细 胞
GCs（大）
浆细胞
一
补体
抗原 抗体
体液 免疫
GCs 一
T细胞 免疫母细胞
抗原
致敏小淋巴 细胞
细胞 免疫
一 GCs（小）
直接杀伤 释放淋巴毒素 炎症因子
抗原所在细胞破坏 异体器官移植的排 斥反应
GCs抗炎作用的利弊分析

对急性炎症： 利：抑制炎症的病理反应，缓解炎症的症状。 弊：降低了机体的防御机能，可导致炎症的 扩散。 GCS的抗炎作用是以降低
机体抵抗力为代价的。使 用前应用足量的抗生素。

对慢性炎症： 利：预防炎症后期的粘连和疤痕形成。 弊：可延缓伤口的愈合。
因为蛋白质是组 织创伤修复的主 要因素
血管痉挛
心肌收缩力↓
增强心肌收缩力、增加心排出量、
扩张痉挛血管、增加肾血流量；
心肌抑制因子MDF
微循环血流动力学紊乱 休克
六、其他作用
1. 退热作用：用于严重的中毒型感染及晚期癌肿的发
热，常具有迅速而良好的退热作用。 GCS 一 溶媒体膜破裂 毒素 粒细胞
释放
组织损害 下丘脑合成 PGE2 一 GCS T↑
GC抗炎作用机制总结
GCS与靶细胞胞浆内GCS受体(GR)结合,使HSP90 释放,GR活化, GCS-GR复合物进入核内与DNA上的 糖皮质激素反应元件(nGRE或+GRE)结合,通过增 加或减少基因转录而抑制炎症过程的某些环节, 如对细胞因子,炎症介质及NO合成酶的影响.炎症 介质主要参与急性炎症过程,细胞因子在炎症发 生发展及后期炎症的增生粘连中起作用.故糖皮 质激素对急性和慢性炎症都有强大作用.


抑制细胞因子和粘附分子的表达-负性影响
诱导炎症细胞凋亡
Biblioteka Baidu
快速效应
快速反应：包括非基因的受体介导效应和生化效应 受体外成分介导的信号通路


特点： 起效迅速，对转录和蛋白质合成抑制药不敏感。 表现： -对ACTH负反馈机制 -抗过敏作用 快速效应的可能机制： -非基因的生化效应：细胞能量代谢的直接影响 -细胞膜类固醇受体 -细胞质受体的受体外成分介导的信号通路：HSP90 进一步激活某些信号传导通路。
GC对急性炎症的抑制作用

抑制炎性介质的产生与释放。
-诱导脂皮素的合成，从而抑制PLA2的活性，减 少PGs、LTs的生成；稳定肥大细胞膜，减少组胺 5-HT、多种蛋白酶等炎性介质的释放

抑制细胞因子及黏附因子的产生与释放。
-如IL-1、IL-6、TNF、IFN等，这些细胞因子对中 性粒细胞、巨噬细胞具有趋化和活化作用
药理作用与机制
一、生理效应与对物质代谢的影响
二、允许作用
三、抗炎作用
四、免疫抑制与抗过敏作用
五、抗休克作用 六、其他作用
一、生理效应与对物质代谢的影响
1、糖代谢： ↑血糖
↑糖原异生 ↓GS的分解 ↓组织对GS的利用
长期大量应用有加重或 诱发糖尿病倾向
血糖↑
生长减慢、消瘦、皮 肤变薄、淋巴 组织 萎缩、伤口愈合延缓 等
GR未活化时与大分子蛋白质复合物结合
组成-两个分子的热休克蛋白 (Hsp90和Hsp70)； -抑制性蛋白 作用-维持受体的折叠状态， 利于GC与GR结合； -避免GR未活化时与靶基 因DNA发生反应
HSP70 R HSP90 IPIP
S R
（不稳定）
IP IP
IP IP
S
S
S R*
S R*
S CBG
功能的蛋白质，从而使细胞合成代谢↓分解代谢↑
5、水和电解质代谢：
影响较弱，但也有一定保钠排钾作用。
二、允许作用（permissive action）：
GC对有些组织细胞虽无直接效应，但可给其他激素发 挥作用创造有利条件，称为允许作用 如 ◇ ↑儿茶酚胺的血管收缩作用
◇ ↑胰高血糖素的升血糖作用
应激状态下、大量糖皮质激素释放。
肾上腺皮质激素类药物
ADRENOCORTICOSTEROIDS
范天黎
郑州大学基础医学院药理学教研室
概述
胺类 激素？蛋白质和多肽类 脂类 类固醇（甾体）激素 廿烷酸 ① 整合机体稳态 ② 激素有什么作用？ 调节新陈代谢 ③ 维持生长发育 ④ 维持生殖过程
肾上腺皮质激素
糖皮质激素 盐皮质激素
肾上腺皮质激素的生理来源
生物效应
S
S R* R*
激素-受体 二聚体（激活）
DNA GRE
功能蛋白 mRNA 细胞浆 premRNA 细胞核 转录复合体 （RNA聚合酶等）
编辑
糖皮质激素（GCS）基本作用模式
CBG：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素 ；R：糖皮质激素受体； R*：激活的糖皮质激素受体； HSP：热休克蛋白；IP：免疫亲和素
糖皮质激素的结构改造
C A D A B
C
D
B
C1-2引入双键、C9引入-F，C16引入-CH3或OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱
第一节 糖皮质激素
分类
根据来源不同： 天然 可的松、氢化可的松 人工合成 根据半效期长短不同：
短效：氢化可的松，可的松等（半效期＜12h）
中效：泼尼松，曲安西龙等（半效期12~36h）
激素的允许作用
三、抗炎作用（最主要、最重要）
超生理剂量（大剂量）下，GCs可增强机体对 炎症的耐受性以及降低炎症的血管反应与细胞
反应
特点：◇ 作用强大
◇ 抑制各种原因炎症 ◇ 抑制炎症不同阶段
炎症初期红、肿、热、痛症状减轻;
炎症后期延缓肉芽组织生成，防止粘连和
瘢痕形成
炎症表现
炎症是机体对各种刺激（物理、化学、生物、免疫 等）产生的一种防御反应，可有多种表现。 早期： 血管舒张 血浆外渗 组织水肿 WBC募集 纤维母细胞增殖 结缔组织增生 红、肿、热、 痛 功能障碍
GCs对免疫应答反应基本过程的影响
1、免疫抑制作用
-作用于免疫过程中多个环节,小剂量抑制细胞免疫, 大剂量抑制体液免疫，种属差异 机制： ①诱导淋巴细胞DNA降解
仅在淋巴组织中， 具有GC特异性 减少葡萄糖氨基酸以 ②影响淋巴细胞的物质代谢 及核苷的跨膜转运， 抑制淋巴细胞中DNA、 ③诱导淋巴细胞凋亡 RNA和蛋白质的合成， 减少ATP生成量。
2、蛋白质代谢：分解↑ 合成↓
↑皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解 ↓蛋白质合成 负氮平衡
长期大量应用形 成向心性肥胖
3、脂肪代谢：分解↑ 合成↓
短期无明显影响，长期大剂量使用可激活脂酶， 促使皮下脂肪分解、重新分布，血浆胆固醇↑
4、核酸代谢：影响敏感组织中的核酸代谢
可诱导某种特殊的mRNΑ合成，表达出抑制细胞膜转运
肾 上 腺 皮 质 激 素 的 分 泌 调 节
下丘脑 应激
促皮质激素释放激素（CRH）
垂体前叶
一
ACTH ） 促肾上腺皮质激素（ACTH ↓
肾上腺
肾上腺皮质激素 GC↑
生理分泌节律-日周期节律波动
正常分泌的昼夜规律： 最高：早晨 8～10时
最低：午夜12时
氢化可的松分泌量：20mg/d 应激：200~300mg/d
晚期：
疤痕生成 伤口愈合
炎症介质：细胞活化,血管扩张,渗出 白三稀（LT) 前列腺素（PG) 缓激肽 血小板活化因子（PAF) NO 细胞因子：决定炎症性质与持续时间
急性炎症
慢性炎症
白介素1（IL-1) 肿瘤坏死因子（TNF- ) 巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) IL-3,4,5,6,8
球状带 盐皮质激素: 醛固酮
（15%） mineralocorticoids : aldosterone
束状带 糖皮质激素: 氢化可的松、 可的松
(78%) g1ucocorticoids: hydrocortisone cortisone
网状带
(7%)
性激素
sex hormones
髓质: 肾上腺素