改善记忆肽研究进展_赵谋明_赵甜甜_苏国万

第33卷第2期

2015年3月

食品科学技术学报

Journal of Food Science and Technology

Vol.33No.2

Mar.2015 doi:10.3969/j.issn.2095⁃6002.2015.02.001文章编号:2095⁃6002(2015)02⁃0001⁃06

引用格式:赵谋明,赵甜甜,苏国万.改善记忆肽研究进展[J].食品科学技术学报,2015,33(2):1-6.

ZHAO Mouming,ZHAO Tiantian,SU Guowan.Research progress of memory improving peptides[J].Journal of Food Sci⁃ence and Technology,2015,33(2):1-6.

改善记忆肽研究进展

赵谋明,　赵甜甜,　苏国万

(1.华南理工大学轻工与食品学院,广东广州　510640;

2.广东省食品绿色加工与营养调控研发中心,广东广州　511400)

摘　要:记忆力的下降甚至退化与人体健康状况㊁大脑生理老化㊁大脑创伤以及病理性变化等有着

密切的关系㊂除此之外,经济社会飞速发展所带来的压力也会导致不同年龄阶层的人出现记忆紊

乱,从而影响其正常生活㊂目前针对因生理性老化或疾病而导致记忆退化改善的理论研究已有许

多,但缺乏可用于各年龄段人群并可日常食用的改善记忆药物或保健品的研究和开发㊂肽类物质,

不仅对维持脑细胞的代谢,保持大脑的各种正常运动具有重要贡献,而且具有原料来源广泛,制备

工艺简单,稳定性强等优点㊂介绍了与改善记忆力有关的肽类物质及其制备方法,并对记忆改善的

靶点和功效评价手段进行了概述㊂已有研究表明,以蛋白为原料制备的改善记忆肽具有提高动物

学习记忆能力,改善脑组织㊁神经细胞病理状态的功能㊂该方面研究可为改善记忆肽促进儿童智力

的开发,延缓成年人记忆力的减退,以及为阿尔茨海默病(老年痴呆)患者研制临床营养保健食品

提供理论基础㊂

关键词:改善记忆;肽;制备方法;记忆靶点;评价手段

中图分类号:TS218 文献标志码:A

收稿日期:20150126

基金项目:广东省战略性新兴产业核心技术攻关项目(2012A080800014;2012A020800002)㊂

作者简介:赵谋明,男,教授,博士,主要从事食品生物技术方面的研究㊂

高速发展的现代社会,带来了经济腾飞和生活

便利,同时,也产生了许多新的问题㊂例如,压力㊁亚

健康状态等㊂而由压力引起的焦虑㊁抑郁㊁失眠等状

态均会对人们的大脑造成一定的损伤,最直接的结

果便是头痛㊁记忆力下降等症状的产生㊂此外,人类

机体的自然老化㊁大脑创伤以及大脑退行性疾病同

样也会造成记忆退化㊂研究表明,记忆的下降或退

化与大脑海马区病变㊁神经递质减少以及突触病变

等有关㊂此外,发生在中枢神经系统(central nerv⁃

ous system,CNS)的氧化应激和炎症损伤会随着年

龄的增加而增加,从而导致许多与年龄相关的神经

退行性疾病的产生,如阿尔茨海默病(Alzheimer’s

disease,AD)㊁帕金森病㊁多发性硬化症等疾病[1]㊂

截止到2013年,全世界大约有3560万人患有阿尔

茨海默病(俗称老年痴呆症),预计,在2050年前患

者数将增加到1.15亿[2]㊂其中,阿尔茨海默病是一

种多发生于老年,以短期记忆障碍为主要临床表现

的进行性神经病变疾病[3],是影响中老年人生活质

量的隐形杀手㊂因此,探索和研究具有预防㊁改善或

治疗与记忆相关疾病的功能物质成为热点㊂这些物

质包括中草药提取物[4]㊁水果提取物[1]㊁卵磷脂㊁多

不饱和脂肪酸[5]以及肽类物质[6]等㊂其中,中草

药㊁水果等植物提取物成分复杂,可能存在试剂残留

等危害;卵磷脂㊁多不饱和脂肪酸价格昂贵,提取工

艺复杂㊂而肽类物质具有来源广泛㊁制备工艺简单㊁

无副作用等优点,并且其与细胞分化㊁神经激素递质

调节㊁免疫调节等有密切关系[7],逐渐成为研究的

热点㊂

1网络出版时间：2015-04-29 16:34

网络出版地址：/kcms/detail/11.4644.N.20150429.1634.002.html

1　与改善记忆相关的肽及其制备手段

蛋白质和肽类物质具有维持脑细胞代谢,保持大脑的各种运动正常进行的功能[7]㊂目前研究发现,与改善记忆有关的肽类物质分为内源肽(人体内天然存在的肽类物质)和外源肽(由体外采用不同手段获得的肽)㊂其中存在于哺乳动物中枢神经系统中的内源多肽约有200种,这些肽与学习记忆有着密切的关系,例如生长抑素(somatostatin,SS)㊁促皮质激素释放因子(corticotropin releasing factor, CRF)㊁加压素(vasopressin,VP)㊁催乳素(prolactin, PRL)㊁脑啡肽(enkephalin)㊁内啡肽(endorphin)等已被证实对记忆具有调节作用[8-9]㊂

外源肽包括人工合成肽和动植物蛋白源的生物活性肽㊂人工合成的肽类,构纯度高,效关系清晰,通常被用作治疗神经退行性疾病和精神病的药物,如促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)㊁垂体激素催产素(oxytocin,OT)㊁脑啡肽㊁内啡肽㊁VP等㊂生物活性肽是蛋白质中20种天然氨基酸以不同组成和排列方式构成的线性或环形肽类的总称[7],一般包含3~20个氨基酸残基,其生物活性与氨基酸组成和序列有着密切的关系[10]㊂外源肽可由蛋白酶解㊁定向合成(主要包括化学合成㊁酶法合成㊁DNA重组技术等)以及从微生物和动植物生物体内直接提取纯化等技术获得[7]㊂其中酶解法因生产条件温和,产品安全性高,而成为制备食品级生物活性肽的常用方法㊂对于外源性生物活性肽的研究,多见于对水产品㊁脑源性动物组织和蚕丝蛋白等方面的综合利用㊂例如裴新荣等[11]利用鲑鱼鱼皮制备的胶原蛋白肽,具有预防老龄小鼠学习记忆能力下降的功能,其作用机制可能与体内抗氧化和促进小鼠海马区脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)的表达有关㊂脑活素则是由猪脑水解后提取精制得到的含有85%器官特异性游离氨基酸和15%低分子多肽的复合物注射液,研究表明其具有改善记忆㊁保护神经细胞的作用,并且能够顺利通过血脑屏障直接影响神经细胞的核酸代谢和蛋白质的合成,从而改善脑内神经递质和相关酶的活性[12-13]㊂Kang等[6]通过人体(Rey⁃Kim test)和动物行为学实验证实了蚕丝蛋白酶解后得到的3个8肽混合物具有改善记忆的功效㊂

外源性肽的常用分离纯化方法有超滤㊁凝胶柱

层析㊁反向高效液相㊁超高效液相等手段㊂He Rong

等[14]采用反向高效液相色谱法对菜籽蛋白进行分离纯化制得血管紧张素转换酶(ACE)抑制肽㊂另

有学者分别采用凝胶过滤和配有Hypersil BDS C18

柱的反向高效液相色谱对蛋白肽进行多步分离,为

后续具有生物活性肽段结构的鉴定提供高纯度的原

料[15]㊂然而如何更快速筛选原料并准确分离纯化出具有改善记忆功能的生物活性肽肽段,是现在亟

待解决的问题之一㊂目前,制备鉴定的结果,多不能

够充分反映活性成分的完整性㊂因此,混合肽分离

纯化技术创新亟待解决㊂

2　记忆相关靶点

目前,已经有许多具有改善记忆功效的生物活

性肽被发现或制备出来,但其作用机制仍未被研究

透彻,只有准确找出其作用靶点,才能更有目的地分

离鉴定或制备出具有改善记忆的肽㊂

2.1　β⁃淀粉样肽

β⁃淀粉样肽(β⁃Amyloid peptides,Aβ)由39~43个氨基酸组成,是老年斑的主要组成成分,其前体蛋白为淀粉样前体蛋白(amyloid precusor protein, APP)㊂有研究表明APP和Aβ沉积的产物会导致神经细胞的损伤[16],因此,Aβ沉积对神经细胞损伤可作为改善记忆的靶点之一㊂Li Weizu等[17]通过研究黄芪皂苷对地塞米松和Aβ25-35诱导的大鼠记忆损伤的保护作用,发现黄芪皂苷主要是通过下调APP和β⁃分泌酶的mRNA表达,减少Aβ的沉积,从而起到改善大鼠记忆的作用㊂赵荷剑等[18]研究发现喂食从牛脑提取的酸性肽的样品组大鼠与AD大鼠模型组相比,酸性肽在高㊁中剂量下均能显著降低Aβ的沉积并能显著提高AD大鼠的学习记忆能力㊂在体外细胞模型的建立中,目前多采用Aβ诱导的PC12细胞(大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞)损伤凋亡模型研究改善记忆通路[19]㊂PC12细胞是最能表达神经元特性的常用克隆细胞系,具有生长容易㊁增殖快㊁培养方便㊁可传代培养等优点㊂谢朝阳等[20]研究发现,姜黄素可能会通过上调p21的表达,下调p21下游元件CDK4(兔抗大鼠多克隆抗体)㊁E2F1和bax(小鼠抗大鼠单克隆抗体)的表达,从而对Aβ诱导的PC12细胞周期异常与凋亡起到一定的保护作用㊂同时也有学者研究了富含花青素

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