综述

帕金森病的血生物学指标研究进展

朱婷鸽综述罗蔚锋审校

帕金森病（Parkinson’s disease，PD），是中老年人常见的神经系统退行性疾病之一，其主要病理特征为中脑黑质致密部多巴胺能神经元的进行性变性减少，导致黑质纹状体系统多巴胺水平降低。其发生机制与黑质纹状体系统氧化应激反应增强，自由基增多损害多巴胺能神经元等密切相关。当临床出现PD的运动障碍症状时，黑质多巴胺（dopamine，DA）能神经元的数目已经减少50％以上，纹状体DA含量的减少已达80％以上。目前临床诊断PD仍然依靠特征性的临床表现，神经系统查体以及对左旋多巴制剂治疗的反应，部分患者需要长期的随访。因此探索有助于PD诊断、病情监测及影响其进展快慢的生物学指标显得尤为必要。

一．血尿酸与PD

尿酸(uric acid, UA),是体内腺苷、鸟苷和饮食中细胞内核糖核酸嘌呤代谢的终末产物，腺苷在腺苷脱氨酶、嘌呤核苷磷酸化酶、黄嘌呤氧化酶的作用下生成黄嘌呤和尿酸。它是一种天然的抗氧化剂，清除人体内60%的自由基,其作用包括：(1)具有清除超氧化物，羟基以及单态氧，通过阻止超氧岐化酶（SOD）的降解清除超氧化物，阻止其与一氧化氮（NO）结合生成过氧化亚硝酸盐；(2)清除过氧化亚硝酸盐阻止蛋白的硝化作用；(3)螯合铁离子，抑制铁依赖的维生素的氧化，阻止升高的自由基进一步造成氧化损伤，低尿酸水平会削弱螯和铁离子的能力。

不同的流行病学调查共同提示尿酸可以影响PD的发生及病情进展，低水平的血清尿酸可以显著增加发生PD的危险性[1-4]，伴有认知功能损害患者的血UA水平更低[5,6]。在对18000例的男性人群进行前瞻性的研究，8年后发现血浆UA水平处于高四分位值范围的人群相对于UA水平处于低四分位值范围人群，PD发病率降低55%，年龄、吸烟、饮咖啡及其它与PD和血浆UA水平有关的因素纠正后，UA与PD的发病率仍呈显著的负相关性[7]、Lonneke[8]王丽君[9]等人研究结果与之相似。Annanmaki等发现PD患者血尿酸水平显著低于健康对照组，并且PD患者血尿酸水平与血清铁蛋白呈正相关[10]。

二、8-羟其脱氧鸟苷与PD

8-羟基脱氧鸟苷(8-hydroxy-2'-deoxyguanosine，8-OHDG)是活性氧自由基如羟自由

基、单线态氧等攻击DNA分子中的鸟嘌呤碱基第8位碳原子而产生的一种氧化性化合物。羟自由基和超氧阴离子能直接与DNA分子反应，导致DNA链断裂、碱基修饰和DNA蛋白交联等氧化性DNA损伤，其中最主要的致突变性损伤反应是八位碳上鸟嘌呤与胸腺嘧啶碱基置换性突变，产生8-OHDG。它是一种内源性诱变剂，具有突变倾向(G：c—T：A置换)，通常认为它是活性氧引起突变的一个可能原因[11]。

在对211例PD患者及135例健康对照者进行血液中8-OHdG的测定，发现PD患者

8-OHdG含量较对照组显著升高，H-Y分期后期与病情呈平行关系[12]。PD中过量的活性氧基的形成损害神经元，脂质、蛋白和DNA的氧化损伤水平增加，其标志物MDA、活性羧基、8-OHDG在基底节区的水平显著升高。另外，PD患者尿液中8-OHDG 含量在疾病早期已有升高[13]。Mikhail等人比较了尚未接受过药物治疗的66名PD患者和25名健康人的血液样本，与健康对照组相比，PD患者存在高水平的谷胱甘肽和8-OHDG[14]。Chiaki等研究了20例PD患者和20例健康对照者，测定脑脊液中8-OHdG的含量，发现PD组显著高于同年龄健康对照组，并且8-OHdG的含量与病程具有相关性[15]。通过8-OHDG的检测可以评估体内氧化损伤和修复的程度，氧化应激与DNA损伤的相互关系，对于研究PD与氧化应激的关系具有重要意义。

三、谷胱甘肽与PD

谷胱甘肽是人类细胞中自然合成的一种三肽,由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成,含有巯基(SH),以还原型(GSH)和氧化型(GSSG)两种形式存在，并且在体内90%上以还原形式存在，是细胞抗氧化系统中的主要成分。它既可以非酶促反应的形式直接与氧自由基结合, 达到清除氧自由基的目的, 又可以作为谷胱甘肽过氧化物(glutathione peroxidase ，GPX)催化反应中的底物,从而起到清除氧自由基的作用。GPX虽不能直接清除自由基，但可清除过氧化氢（H2O2）和脂质过氧化物（LPO），减少自由基的生成。GSH可通过与各种氧化反应使超氧阴离(O2-)、H2O2和LPO变成低毒性物质，从而保护生物膜及生物大分子免受自由基损伤。

Younes等人经严格筛选80例PD患者和29例健康对照者，按年龄、性别、H-Y病情分期（Ⅰ、Ⅱ为轻度，Ⅲ、Ⅳ为中度）配对之后，发现PD患者组较对照组总谷胱甘肽及还原性谷胱甘肽含量减少，而氧化性谷胱甘肽含量增加[16]。对死亡的PD、进行性核上性麻痹（PSP）以及多系统萎缩(MSA)患者，进行黑质谷胱甘肽水平的测定，发现各病例组谷

胱甘肽含量较对照组显著降低[17]。周厚广等人研究发现GSH能减轻PD模型大鼠黑质区的氧化应激损伤，并且增强了黑质呼吸链酶合体I的活性，从而对线粒体呼吸链及细胞形态具有一定的保护作用[18]。

四、铁与PD

脑内铁分布广泛，基底神经节中含量最高。铁在脑内氧的运输、电子传递、神经递质和髓鞘合成等功能活动中起重要作用。铁必须经过血脑屏障才能进入大脑，转铁蛋白(transferrin，Tf)-转铁蛋白受体(transferrin receptor，TfR)转运系统是铁进入血脑屏障血管内皮细胞的主要途径。铁转运刺激因子(stimulator of Fe transport，SFI)和二价金属离子转运蛋白1(divalent metal transport 1，DMT1)是近几年发现的具有转运铁功能的因子。研究显示，SFI在脑内高表达，提示SFI在脑铁代谢过程中可能具有重要作用[20]。高浓度铁可增加黑质DA能神经元对毒性氧自由基的易感性，在PD患者尤为明显[21]。正常黑质中铁含量很高及铁在PD患者DA能神经元内堆积的事实表明铁是重要的致病因素。对15例阿尔茨海默病（AD）患者与18例AD伴PD，年龄56-89岁之间，发现AD患者黑质纹状体铁含量较AD伴PD者显著降低[22]。张蔚等人，采用磁敏感成像(susceptibility weighted imaging，SWI）获得相位图，观察了30例PD患者及30名年龄相匹配的健康对照者，发现PD组黑质致密带（substantia nigra pars compacta,SNc）、尾状核及红核的相位偏移值均数较健康对照组相应部位明显降低[23]。

五、白细胞介素-6与PD

PD发病机制至今尚未十分清楚，Abremsky等于1978年提出免疫反反应及炎症过程可能参与PD的发病【1】，近年来细胞免疫介导的炎症反应与中枢系统变性疾病特别是黑质纹状体部位受损的关系日益受到关注【2】。

IL-6可激活星形胶质细胞合成一定的神经营养因子，从而促进退变脑组织中的轴突出芽。Jurlc等于2000在体外应用IL-6，可以促进星形胶质细胞产生NGF，表明IL-6除了神经营养作用外，还可以促进黑质系统的营养因子的产生，从而起到一定的神经营养及促进神经再生的作用。IL-6还是免疫调节剂细胞因子，通过抑制IL-1β和TNF-α的产生起到免疫保护作用。

有研究表明，IL-6基因敲除的小鼠纹状体内多巴胺水平的下降与黑质多巴胺能神经元的丢失远远高于对照组野生型，并且这种受损的程度与IL-6基因表达的量呈线性相关【3】。

Bolin LM，Strycharska-Orezyk I，Murray R，et al．Increased vulnerability of dopaminergic neurons in MPTP．1esioned interleukin-6 deficient micel[J]．J Neurochem，2002，83(2)：167-175．