阿片类药物的合理使用-超大剂量

癌痛规范化治疗注意事项
1 2 注射剂不宜长期用于慢性癌痛,例如:杜冷丁等 非甾体类抗炎药不宜长期用于慢性癌痛
3
4 5
两个非甾体类抗炎药物不宜联合应用
复方制剂不宜长期用于慢性癌痛,例如:氨酚羟考酮片等 两个长效阿片类药物不宜联合使用
6
7 8
芬太尼贴仅适用于阿片耐受或不能口服患者
阿片类药物应尽早和足量使用 阿片类药物不良反应要尽早预防和积极处理
临终前几个月内患有中度到重度疼痛的发生率是56%，其中69% 的患者报告因为疼痛导致日常活动受限。WHO估计超过80%的中 度到重度癌痛患者接受了不恰当的治疗。 最影响患者生活质量的症状之一 世界卫生组织(WHO)和国际疼痛学会已经确定癌痛是全球的公
共健康问题
癌痛治疗中的普遍问题
当患者需要时，医生常不能使用大剂量吗啡
脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室 及导水管周围灰质区域的受体密度 较高，与镇痛相关。
阿片受体的分布不仅仅局限于中枢，在 外周也有分布，而且中枢和外周的阿片受体 均能够介导镇痛作用。*
*Brigitte L Kieffer，Progress in Neurobiology，2002，66(5)：285．
阿片与受体的结合效应
癌痛控制不佳的因素比例(%)
100 80 60 40 20 0
12.3 5.6 9.7
86.2
71.2
65.7
未按时服药 剂量不足 药品管理过严 费用太高
副作用
其它
许德凤. 中国肿瘤, 2001; 10(7): 389-392.
剂量个体化——WHO三阶梯止痛原则之一

口服给药
按阶梯给药 按时给药 剂量个体化 注意具体细节
NSAID镇痛剂量
非甾类药物有封顶效应即: 有日限量,再增加剂量,不会增加疗效反而增加副反应 所以如果疼痛继续加重, 需要换用或加用阿片类药物
药名
剂量
日限量
阿司匹林
对乙酰氨基酚 布洛芬
500~1000mg/4~6h
650~1000mg/6h 400~500mg/6h
<6g
<2g <3.2g
• OPRM1多态性的病人应用奥施康定，可以获得比 吗啡，芬太尼更好的镇痛效果
*Hales ME,Clin H Pain,2001,15:179-183.
*Wasaburo K,Japanese J of Clinical Oncology，2004,34 （10）：608-614. Sia A et al. Anesthesiology 2008.
剂量个体化—是实现癌痛治疗目标的重要保障
癌痛治疗的目标：

有效镇痛 限制药物的不良反应 提高患者的生活质量
From Morphine to Oxycodone
从可获得性到可耐受性 从对症治疗到对因治疗 从阿片选择到受体选择
阿片受体的分布
阿片受体在脑内分布广泛 而不均匀：
13%的病人需要80mg/日及以上剂量
• 1825例患者的平均日剂量为38.6±41.3mg（5mg～499.3mg） • 55.2% ≤30mg, 75.1% ≤40mg, 86.8%≤60mg
40 35
百分比
33.5 29.8 27.6 22.9 16.2 9.0 4.8 18.6 16.4 15.1 19.9 14.9 13.1 11.7 9.2 5.5 7.1 2.8 6.9 5.5 3.0 0.70.60.8
奥施康定对内脏痛疗效优于吗啡
食管扩张痛阈值（内脏）
140
阈 值 改 变 （ ）
*# *#
120
100 80
*# *
*
*
安慰剂 羟考酮 吗啡
1ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ0%
60
40 20 0
分钟
0
30
60
90
Ref: Staah et al. Pain 2006;123:28-36.
奥施康定 (盐酸羟考酮控释片)
缓解中至重度慢性癌性 疼痛上市后临床研究的重要启示 2006年1824例临床研究报告
阿片类药物的合理使用
浙江省肿瘤医院 章杰
阿片类药物的合理使用？
药物选择
剂型选择
剂量选择
镇痛治疗的现状
2004年欧洲一项针对慢性痛的调研显示：

在30,701名反馈者中，5,627 人(18%)有中到重度疼痛
平均疼痛持续时间是7.0 年 其中1.304人 不能工作 529人由于疼痛患有抑郁症 459人说他们的医生不认为疼痛是个问题
*
混合痛为疼痛性质包括内脏痛、骨转移痛、神经痛和粘膜痛中的两种或两种以上性质的疼痛
Ref： 2006年奥施康定上市后临床研究
奥施康定最大程度提高癌痛患者生活质量
• 1周之内，奥施康定在很大程度上提高了中度至重度癌症疼痛患者 的生活质量（p<0.01）
Pan H et al. Clin Drug Invest 2007;27(4):259–267.
奥施康定® 有效缓解各种性质癌痛
2006年1824例奥施康定®治疗中至重度癌痛大型临床研究
120 100 88.1 91.1 93.6 78.1 90.4 96.6
有效率(%)
80 60 40 20 0
内脏痛 骨转移痛 神经痛
皮肤粘膜痛
混合痛
其他疼痛
结果显示：奥施康定有效缓解各种性质癌痛，尤其对于神经病理性疼痛患者的疼痛缓解率较高， 末次疗效有效率高达93.6%，高于总体人群的有效率（90.2%）
治疗癌痛*
— 在慢性癌痛的治疗中，由于医生的“阿片恐 惧症”而拒绝开具大剂量吗啡，致使众多的癌症患者在 疾病进程中仍然伴有疼痛。**
* 许德凤, 中国肿瘤,2001;10(7): 393-395
** Michaela Bercovitch .cancer. 1999;86:871-877
20年全球吗啡的变化趋势
章杰 教授
浙江省肿瘤医院急诊科主任,先后在妇产科、 外科、放疗科、急诊科工作近三十年。 2005年取得卫生部颁发的疼痛管理与治疗师 资格证，为浙江省获此证书的2位临床医师之 一 中华医学会疼痛学分会癌痛学组成员。 华东地区及全国疼痛知识大赛评委及点评嘉宾 卫生部及浙江省“癌痛规范化示范病房”评 审专家组成员。 有近二十年使用阿片类药物的临床经验，一直 在全国积极倡导癌痛规范化治疗及如何正确认 识和使用阿片类药物。目前在章杰主任使用阿 片类药物中美施康定® 最高日剂量为3600毫克 ，也是目前浙江省临床用药最高剂量，奥施康 定® 最高日剂量为3200毫克。
只有487人去看疼痛专科医生

参与调研的国家有英国、法国、德国、意大利、西班牙、波兰、瑞典、挪 威、丹麦、荷兰、比利时和卢森堡
2005年第十一届世界疼痛大会报告
癌痛现状
约1/4新诊断恶性肿瘤的患者、1/3正在接受治疗的患者以及 3/4晚期肿瘤患者合并疼痛。
在欧洲11个国家和爱尔兰最新的流行病学资料显示，肿瘤患者
关于中度疼痛界定和麻醉性镇痛药加量的讨论
1、中度疼痛界定及药物选择 2、阿片类药物加量顾虑及对策
临床上如何确定中度疼痛?
1
2
用过非甾体类抗炎药无效的疼痛就是中度疼痛
病人诉说，影响睡眠的疼痛就是中度疼痛
3 病人向您诉说疼痛并要求使用镇痛药疼痛就是中度
麻醉性镇痛药加量的顾虑？
1 2 3 4 5
担心成瘾？ 担心副反应？ 没必要？应用其他方法？ 麻醉性镇痛药用量越少越好？ 考虑费用？
中国医用吗啡消耗量的发展
700 600 500 400 300 200 100 0 2007年： 640KG
数据来源：SFDA
中国医用吗啡人均消耗量不足
括号数值内为人口占全球百分比
止痛药剂量不足是癌痛控制不佳的重要原因
上海市76家医院对1415名医生的调查显示：剂量不足是 癌痛控制不佳的重要原因
美国常用阿片类药物 吗啡 阿片类药物转换： 镇痛和副作用之间 更好的平衡
若副作用明显，可 更换为等效剂量的 其他阿片类药物 口服和肠外途径给 药之间转换时，必 须考虑相对效能， 以免造成过量或剂 量不足
不推荐用于癌痛的药物
羟考酮
氢吗啡酮 芬太尼
丙氧氨酚 Ⅹ 哌替啶
Ⅹ Ⅹ 混合激动-拮抗剂 Ⅹ 部分激动剂 Ⅹ 安慰剂
5 6
为什么要推荐口服首选？
口服简单、经济、方便
药物吸收规律，医生易于掌控 疗效切确，安全性高，值得信赖 易于调整剂量 患者最易接受，长期应用依从性高，独立性高
口 服 给 药
口服是癌痛治疗的最佳选择
能口服的患者尽量选择口服
奥施康定®
NCCN指南：合理选择阿片类药物
最佳镇痛药的选择取决于 疼痛强度、现行的镇痛治疗和伴随疾病
30 25 20 15 10 5 0
1.51.01.7
≤10mg
≤20mg
≤30mg
≤40mg
≤60mg
≤80mg
≤150mg ≤200mg ＞200 mg
1825例患者
中度患者
重度患者
日剂量>200mg的患者分析
平均日剂量> 200mg 的患者用药分析发现：
注：一共有27例（1.5%）， 中度疼痛7例（1.0）； 重度疼痛20例（1.7）
奥施康定 是治疗带状疱疹后神经痛(PHN)的理想选择
安慰剂对照研究统计获得一例>50%疼痛缓解所需的治疗人数(NNT) 三环抗抑郁剂
2.3 2.5 3.2
0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5
奥施康定
加巴喷丁
0
NNT (一例>50%疼痛缓解)
Sindrup SH, Jensen TS. Pain 1999; 83: 389–400.
麻醉性镇痛药加量——简单有效的选择
1
2 3 4
完全阿片受体激动剂：量效成正比
规范应用阿片类药物成瘾性极少 阿片类药物副反应——可防和可治 加量是镇痛简单有效的方法之一 口服麻醉性镇痛药是简单/经济/方便的方法。 其他方法可能有创，也不方便/不经济。 WHO是以一个国家（地区）的吗啡（羟可酮）用量作为衡量这个国家（地 区）癌痛治疗状况的重要指标 合理用药——综合费用并不高
羟考酮与阿片受体作用特点
受体类型
药 物
μ κ δ
吗啡
+++
+++ +++ +++ +
+
++ + -
+
+ + +++ -
羟考酮
芬太尼 美沙酮 派替定
羟考酮对κ受体作用强于芬太尼和吗啡
奥施康定
独特ACROCONTIN™控释技术：双相释放
Mandema JW et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56.
•
•
×
•
Ban Is Advised on 2 Top Pills for Pain Relief ADELPHI, Md. — A federal advisory panel voted narrowly on Tuesday to recommend a ban on Percocet and Vicodin, two of the most popular prescription painkillers in the world, because of their effects on the liver. 官方会议提出：泰勒宁（羟考酮+对 乙酰氨基酚）和维柯丁（氢可酮+乙 酰氨基酚），这两种常用的止痛药， 由于他们对肝脏的损害，建议禁用
该组患者入组前均正在用较高剂量的阿片类镇痛药
剂量滴定后1-3周内达到200mg以上日剂量，似无耐受迹 象，这些病人中：
70%以上患者入组使用奥施康定的起始剂量为80-100mg，
30%起始剂量50-60mg
June 2011
奥施康定更适用于亚洲人
• 奥施康定针对K受体的亲和力优于吗啡和芬太尼 • 亚洲有1/6人群对吗啡，芬太尼（或其他纯mu受 体激动剂）抵抗，如OPRM1多态性
为什么NCCN不推荐对乙酰氨基酚？
2000年到2003年，美国的毒品控制中心收到了 250,000个电话，都是关于对乙酰氨基酚中毒的事件 2003年，780,324例药物相关中毒事件发生在19岁以 下的未成年人中 其中66,224例（8.5%）是由对乙酰氨基酚引起的
在我国，对乙酰氨基酚做为非处方药 也几近“滥用”状况
双氯芬酸
舒林酸 非诺洛芬 意施丁
25~100mg/6h
150~200mg/12h 200~400g/4~6h 25~75mg/12h <400mg <3.2g <200mg
对乙酰氨基酚可以导致肝损害，不适合长期用于癌痛患者
癌症患者的肝功能损害情况 • • 化疗、放疗造成药物性或放 射性肝损伤； 不少肿瘤(如结直肠癌、胃癌 、肺癌、乳腺癌等)易发生转 移灶，虽无影像学证据但肝 脏可能存在隐形癌细胞微小 转移灶； 肝癌患者50%～80%伴有慢 性肝炎或肝硬化病史，多数 患者长期肝功能不正常； 有肝脏手术史者，可能因功 能正常肝细胞数量明显减少 而导致肝功能储备力下降； 肝脏本身没有器质性改变者 如由于心、肾、胆管、血管 等器官的病变造成肝血流量 的下降或肝血流淤滞，间接 造成肝功能损伤。