辛伐他汀和阿司匹林联合治疗

辛伐他汀和阿司匹林联合治疗颈动脉斑块以及对
其他动脉硬化临床表现影响的前瞻性研究
九江市石化医院332004 2011-09-09
[摘要] 目的探讨辛伐他汀和阿司匹林对颈动脉斑块预后的影响，寻找对动脉粥样硬化患者的二级预防措施。

方法将1000名60∽70岁经颈动脉超声发现有斑块的120例患者分成研究组和对照组，观察6年内两组动脉粥样硬化发病率的差异。

结果研究组冠心病、脑卒中的发病率明显低于对照组(1.6%与15%,P＜0.01)。

结论辛伐他汀和阿司匹林对动脉粥样硬化斑块有阻止其发展和稳定作用，值得对有动脉粥样硬化的无症状患者使用。

[关键词] 辛伐他汀；阿司匹林；动脉粥样硬化；颈动脉斑块
[Abstrac t ] Objective To investigate the effects of simvastatin and aspirin on prognostic implications of carotid artery plaque, looking on two grade prevention measures for atherosclerosis in patients. Methods 1000 people for 60 ~ 70 years old by carotid ultrasound was found 120 cases to have lesions carotid artery. They were divided into study group and control group, observation of 6 years in two groups of atherosclerosis incidence differences. Results the study group of coronary heart disease, stroke incidence was significantly lower than that of the control group (1.6% versus 15%, P < 0.01 ). Conclusion simvastatin and aspirin could have prevented progress of atherosclerosis and have stabilized plaques, They are worth to be used in asymptomatic patients for carotid plaque .
[Key words] simvastatin；aspirin；atherosclerosis；carotid plaque
近30年来，随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，疾病的发病率出现了明显的变化，动脉粥样硬化产生的心脑血管病在日见增加，且有从城市向农村蔓延的趋势。

给人民的生活质量产生了极大的影响。

动脉按其大小分为微动脉、小动脉、中动脉、大动脉。

糖尿病主要影响微动脉；高血压病主要影响小动脉；而动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是中等和大动脉内膜下脂质沉积，并伴有平滑肌细胞和纤维基质成分的增殖，逐步发展形成动脉粥样硬化性斑块。

当增厚的斑块到达一定的厚度时,可以减少或阻断病变部位的血流造成靶器官心、脑、肾、四肢、肠系膜动脉的病变和相应部位的症状。

本病常伴有高血压、高胆固醇血症或糖尿病等。

形成全程动脉病变。

对其发病机制的研究多年来一直是医学界的重点和热点问题。

全身各部位都有大、中动脉，一旦发生动脉粥样硬化常可同时累及多个部位。

如脑动脉硬化出现脑血管病；眼底动脉硬化出现老花眼；冠状动脉硬化出现冠心病；主动脉硬化出现收缩期高血压；肾动脉硬化出现肾功能障碍；肠系膜动脉硬化出现腹痛；四肢动脉硬化出现活动迟缓等等。

问题是动脉硬化斑块显然已经形成，但尚未达到血管腔的50%或更多时并不产生临床症状。

怎样发现一定人群中的动脉硬化是一个亟待要解决的现实问题。

冠状动脉造影有一定的风险且费用高；头颅CT或MRI也因为费用高而
不能普及。

颈动脉表浅，B超方便、安全、费用低等优点，不失为目前判定颈动脉粥样硬化程度最可靠的无创的观察其他动脉的窗口检查方法。

对象与方法
1 病例选择：2005年1月至4月对我厂社区1000名年龄在60∽70岁的居民进行了全面体检，除一般检查外，还进行了胸部摄片；B超肝、胆、脾、胰、肾、颈动脉；生化检查包括肝功、肾功、血尿酸、血脂、血糖等。

对发现有颈动脉斑块200例的人群进行筛选，将其中有肝、肾、心、肿瘤病、高血压、肥胖症、血脂异常、严重的全身感染、外科手术、外伤以及风湿性心脏病史、有明显心脑梗死遗传家族史、自身免疫性疾病、患有周围血管闭塞性疾病、服用免疫抑制剂或激素类药物、血常规化验白细胞血小板计数异常、颈动脉狭窄≥70%以上者排除在外，对后者要求使用他汀类药物使其LDL-C 降至1.07mmol/L以下，同时要求看血管外科，争取做动脉内膜切除术(CEA)或动脉血管成形术(PTA)。

其余的120人的TC3.5Ommol/L(135mg/dl)∽5.18mmol/L（200mg/dl）；LDL-C 2.07mmol/L（80mg/dl）∽3.37mmol/L（130mgdl）；TG 1.3 mmol/L（100 mg/dl）∽1.70 mmol/L（150 mg/dl）进行研究。

颈部血管彩超检查：采用SEQUOIA-512型二维彩超，探头频率为10MHz。

；颈动脉斑块的判断标准：颈动脉内中膜厚度(IMT)>1.0 mm 为内膜增厚，IMT>1.
2 mm视为斑块形成。

120例IMT在1.2∽2.0mm之间。

斑块数在1∽4不等。

单侧或双侧分布。

血流方面正常，管腔内血流信号充盈，未见紊乱的血流信号。

频谱图血流速度及阻力指数未见明显异常[1]。

2处理方法：除改变生活方式包括戒烟、限酒；控制饮食；适当运动等措施外，口服拜阿司匹林100mg/天，不能耐受者服用氯吡格雷(clopidogrel)75mg/天；辛伐他汀(simvastatin)10mg/每晚。

一月后其中58人不配合治疗，其中2例发生肌肉疼痛，2例肝功能受损，退出研究。

其余62人坚持治疗。

随机形成研究组和对照组。

两组间在年龄、性别、血糖、血脂、血压、颈动脉斑块等方面无统计学差异。

3.要求：至2011年6月共计6年。

每2月至6月复查肝功和血脂。

调整辛伐他汀剂量在5mg∽20mg之间。

使TC＜3.5Ommol/L(135mg/dl)；LDL-C＜1.07mmol/L（40mg/dl）；TG＜1.3 mmol/L（100 mg/dl）[2]。

结果
现将62人作为研究组和58人作为对照组在6年内的动脉粥样硬化血管疾病的发病率总结余下：
研究组(例) 对照组(例)
颈动脉斑块增厚增多0 3
短暂性脑缺血发作0 1
脑梗塞0 1
锁骨下动脉盗血综合征0 1
心绞痛 1 1
心肌梗塞0 1
下肢动脉梗塞0 1
人数62 58
病变总计(例) 1 9
% 1.6 15
P ＜0.01
讨论
动脉粥样硬化是一全身性疾病，全身各肌性动脉如颈动脉、冠状动脉等常同时受累，从而相应地引起心、脑、肾、主动脉、肢体、肠系膜的缺血性改变。

近年研究表明血管壁内中膜增厚是动脉粥样硬化的早期指征，而斑块形成则是动脉粥样硬化的明显特征，它可反映动脉粥样硬化的程度。

动脉粥样硬化(AS)病因至今仍不十分清楚，其中血脂异常虽然不是唯一因素，但是一个重要因素。

高胆固醇和高甘油三酯血症是AS的最主要危险因素。

[3]
动脉粥样硬化时血管狭窄示意图[3]
颈动脉是较粗大的血管，分支为颈内动脉和颈外动脉。

颈内动脉为脑组织提供血和氧，颈外动脉为耳、鼻、口腔等五官供给血和氧。

颈动脉超声检查可为动脉粥样硬化的诊断提供一种无创、简便、重复性好的方法。

目前认为正常IMT值应小于1.0毫米，IMT在1.0至1.2毫米之间为内膜增厚，1.2至1.4毫米之间为斑块形成，IMT大于1.4毫米为颈动脉狭窄。

三个年龄段颈动脉不同部位内中膜厚度(IMT)( mm)[4]
40-49 岁50-59岁60-70岁
左颈总动脉
男0.600.680.77
女0.540.620.71
左分岔部
男0.680.830.96
女0.610.730.85
左颈内动脉
男0.560.660.74
女0.500.580.64
如果体检报告显示颈动脉内膜增厚或颈动脉斑块形成，则提示全身动脉粥样硬化形成。

颈动脉斑块的出现明显增加心肌梗死、卒中以及周围血管疾病如下肢动脉硬化症的危险。

研究表明，颈动脉内膜中层厚度每增加0.1毫米，心肌梗死危险增加10-15%，卒
中危险增加13-18%。

尤其是超声显示低回声的软斑块即不稳定斑块，更容易脱落导致脑卒中。

对60岁以上的中老年人，特别是吸烟者，每年应进行一次颈动脉的超声检查。

它是窥测其他动脉病变的窗口。

也就是说，颈动脉病变的性质和范围，常常预示着其他血管病变的严重程度。

颈动脉彩色多普勒超声检测无创伤，价格低廉。

由于高频体表探头的应用，其声像图更为清晰，能显示出病人颈动脉血管壁及管腔结构的变化，最小能显示出1毫米的粥样硬化斑块，是检测颈动脉有无硬化及硬化程度的有力武器。

[3]在综合治疗的基础上，药物方面有通过抗血小板聚集和降脂起到治疗作用：
阿司匹林抑制血小板聚集的作用：是通过抑制血小板的环氧酶，减少前列腺素的生成而起作用。

氯吡格雷是一种ADP受体阻滞剂，可与血小板膜表面ADP受体结合，使纤维蛋白原无法与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体结合，从而抑制血小板相互聚集。

辛伐他汀为甲基羟戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，为血脂调节剂。

文献资料表明，有降低高脂血症家兔血清、肝脏、主动脉中胆固醇(TC)的含量，降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的作用。

另外，辛伐他汀可降低甘油三酯（TG），并升高HDL-C。

此外，他汀类还可能具有抗炎、保护血管内皮功能等作用，这些作用可能与动脉硬化事件减少有关。

近二十年来临床研究显示他汀类是当前防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化性疾病非常重要的药物。

它可以：(1)减少死亡的危险性。

(2)减少冠心病死亡及非致死性心肌梗死的危险性。

(3)减少脑卒中和短暂性脑缺血的危险性。

(4)减少心肌血管再通手术(冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术)的危险性。

(5)延缓动脉粥样硬化的进展，包括新病灶及全堵塞的发生。

辛伐他汀是治疗高胆固醇血症的有效药品，但其可能带来的不良反应不容忽视。

建议医师详细了解辛伐他汀的禁忌症、不良反应、注意事项、相互作用等安全性信息，在处方辛伐他汀前详细询问患者的既往病史和联合用药情况，认真与患者交流辛伐他汀的治疗效益和风险。

对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。

本文研究组和对照组的血脂水平虽然都在正常范围，但都发生了动脉粥样硬化。

说明了动脉粥样硬化病因的多样性。

本文研究组的人群从使用辛伐他汀中获得了明显的益处。

正如心脏保护研究(heart protection study，HPS)指出的：对心血管高危险人群，TC＞3.5Ommol/L(135mg/dl)者长期降低胆固醇治疗可获显著临床益处。

积极降脂治疗减少心肌缺血事件研究(myocardial ischemia reduction with aggressive cholesterol lOwering，MIRACL)的也指出：早期应用他汀类药物治疗可显著减少心肌缺血事件再发。

循证医学证据指出:使LDL-C降至2.0mmol/L左右可获得更大的临床益处。

因此2004年后认为对极高危人群，将LDL-C降至更低的水平也是一种合理的临床选择。

在LDL-C及CPR(C反应蛋白)下降的同时，血管内超声成像显示使用他汀药前后血管腔面积由7.7mm2增加到9.8mm2；斑块面积由13.0mm2减少到7.48mm2[3]。

本文研究组和对照组的TG 1.3 mmol/L（100 mg/dl）∽1.70 mmol/L（150 mg/dl）在正常范围。

所以未使用贝特类药物。

总之，对疑有动脉粥样硬化的老年人，做颈动脉超声是一种简易方便的方法，其阳性者，即使血脂在正常范围，也应使用他汀类药物使血脂控制在合理的下限值，合并抗血小板药物及其他综合治疗，会起到延缓动脉粥样硬化发展和稳定斑块的良好临床效果。

参考文献
1 Carotid Artery Atherosclerosis John Reavey-Cantwell Wednesday, May 25, 2005
2中国成人血脂异常防治指南（2007）
3 Cardiovascular Medicine 3rdEdition. James T. Willerson, Jay N. Cohn, Hein J.J. Wellens, and David R. Holmes, Jr. (Eds) Springer-Verlag London Limited 2007。