丙酮酸乙酯的抗炎作用研究进展

【关键词】丙酮酸乙酯

关键词丙酮酸乙酯;抗炎;抗氧化;活性氧

炎症是一种复杂的病理过程。机体发生炎症时，众多的细胞因子表达增强，互相作用，互相调节，共同参与调节机体的病理生理过程。丙酮酸乙酯（ep）是一种化工原料，常被作为食品添加剂使用。近年来它的抗炎作用已逐渐被证实。经过大量的动物实验研究发现，丙酮酸乙酯不仅对感染引起的炎症反应（如脓毒症、内毒素血症）和非感染性炎症（如急性胰腺炎）具有抗炎作用，并且在休克、缺血-再灌注损伤中具有抑制炎症因子的表达、保护脏器的功能。本文综述了丙酮酸乙酯的抗炎作用有关研究进展。

1 丙酮酸乙酯的结构及理化特性

丙酮酸乙酯是稳定的亲脂性的丙酮酸酯化物，其分子式为ch3cocooch2-ch3。由于其特殊的分子结构，对丙酮酸乙酯的抗炎作用研究最初缘于对丙酮酸抗氧化作用的研究。丙酮酸是机体能量代谢的主要中间产物，当机体氧供应充足时丙酮酸在线粒体内氧化为乙酰辅酶a，维持三羧酸循环;当氧供应不足时在乳酸脱氢酶的作用下转化为乳酸，为机体供能［1］。holleman等最初研究发现丙酮酸具有抗氧化作用［2］，可以减少氧自由基的产生，是有效的活性氧清除剂。但motgomery等［3］发现丙酮酸水溶液不稳定，容易产生环化反应，其生成产物具有一定的毒性，故其在临床的应用受到一定的限制。2001年，sims等［4］研究发现林格氏丙酮酸乙酯溶液（reps）较丙酮酸溶液更稳定，而且无毒性。此后有关丙酮酸乙酯抗炎作用的研究倍受关注。

2 丙酮酸乙酯的抗炎作用

2.1 抗氧化作用

2.2 抗炎症介质作用

脓毒症时机体免疫系统激活，引发“细胞因子风暴”（cytokine storm），由巨噬细胞、中性粒细胞释放早期前炎症介质tnf-α、il-1β、il-6、ifn-r等，而tnf-α、il-1β、ifn-r 可诱导inos mrna的表达，使细胞释放no增多，no可使炎症介质的生物活性增强。sappington，pl等［19］报道，将人肠上皮样单层细胞caco-2的培养液中加入含il-1β、ifn-r、tnf-α的混合溶液，发现可以使其通透性增高，并可诱发inos mrna的表达，而加入ep能抑制inos mrna的表达，可使其通透性降低。lps和器官缺血-再灌注损伤均可激活炎症基因的表达，丙酮酸乙酯可以减少tnf-α和il-6的表达，减轻炎症反应和缺血-再灌注引起的器官损伤。

ulloa，l等在小鼠腹腔内注入5mg/kglps诱发内毒素血症，30min后各组分别注入ep40mg/kg、4mg/kg、0.4mg/kg，与对照组比较发现40mg/kg组可以明显持久地提高生存率（27/30∶

5/20;p<0.005），抑制tnf-α、il-1β、il-6和hmgb1，而 4mg/kg与0.4mg/kg组作用不明显。在一组小鼠腹腔注入上述剂量lps，并同时注入40mg/kg ep，另一组在注入lps4h后注入相同剂量的ep，与对照组比较发现，延迟注射组可以明显提高生存率（24/30∶

7/30;p<0.005），与其抑制晚期炎症介质hmgb1有关。同样对肠穿孔致腹膜炎、脓毒症小鼠模型给予ep治疗，发现ep是一种具有剂量依赖性和时间依赖性的抗炎制剂，不同剂量和不同时间的给予会产生不同的效果。

另外，董月青等报道［21］，丙酮酸乙酯能明显改善烫伤后延迟复苏大鼠脾t淋巴细胞对丝裂源刺激的增殖能力，显著增强大鼠脾t淋巴细胞产生抗炎因子il-2的能力，从而有效改善大鼠细胞免疫功能障碍。

3 丙酮酸乙酯的抗炎作用机制

丙酮酸乙酯分子结构含有α-酮基，具有抗氧化和清除活性氧物质的作用，被视为其抗炎作用机制的一部分。ep通过抑制nf-kb的活性而发挥抗炎、保护脏器的作用。核因子kb（nf-kb）是近年来发现的核转录调节因子，广泛存在于真核细胞中，是一个由复杂的多肽亚单位组成

的蛋白家族，细胞中nf-kb主要的活性形式是p56与p50或p52形成的异源二聚体，它作为信号传导途径的枢纽，与免疫、肿瘤的发生发展、细胞调亡的调节等重要事件有密切联系，是一种重要的核转录因子，是诱导许多基因表达的重要调节因子［22］。它可以被炎性细胞因子激活，又可诱导炎性细胞因子表达，与p38map激酶共同组成炎症因子释放的关键信号通路，广泛参与炎症介质和前炎症介质（tnf-α、il-1、il-6）、黏附分子（icam-1、vcam-1、elam-1）趋化因子和一些炎性相关酶等基因的调控［23］。nf-kb激活可能是诱发感染、缺血-再灌注损伤、多器官功能衰竭的关键，动物实验表明，脓毒症、内毒素血症、休克、器官缺血-再灌注损伤、急性胰腺炎、急性酒精性肝损伤、肝外胆汁淤积时均能引起nf-kb活性的增强［14，15，16，18，24，25］。有证据显示，h 2 o 2 和超氧阴离子可以激活nf-kb 信号传导，表明nf-kb的活化是ros所介导的。以氧化型谷胱甘肽（gssg）与还原型谷胱甘肽（gsh）相对含量为标志的细胞氧化还原状态参与了ros的信号转导。ep通过降解谷胱甘肽成为谷胱甘肽的二硫化物，使得细胞内氧化-还原状态发生改变，进而抑制nf-kb的活性，最终抑制了包括tnf-α、ils、hmgb1等在内的炎症介质的释放。丙酮酸乙酯的抗炎作用可能是通过降低细胞内gsh水平来介导的［8］。