暴发性1型糖尿病的发病机制

暴发性1型糖尿病的发病机制

1型糖尿病是糖尿病一种分型，在所有糖尿病中占10%左右，其发病机制主要是胰岛β细胞受到严重破坏造成胰岛素分泌不足。依照WHO制定的分型标准，1型糖尿病主要分为自身免疫性（1A）糖尿病和特发性（1B）糖尿病。暴发性1型糖尿病临床发病突然，胰岛素会在很短时间内严重缺乏而造成机体代谢异常紊乱，是特发性1型糖尿病中的一个新亚型。该病和以往的自身免疫性1型糖尿病在临床表现上是有所不同，同时缺乏自身免疫表现。当前，临床上对其发病机制进行了大量研究，本文针对暴发性1型糖尿病临床流行病学、发病机制的研究进行综述，以期提升临床医生对该病的认识，为临床治疗提供一定参考。

暴發性1型糖尿病（fulminant type 1 diabetes，FT1DM）是以急骤起病、严重高血糖与糖化血红蛋白水平不匹配、而胰岛功能迅速衰竭为特征的一种少见的糖尿病类型。2000年日本学者首次提出了暴发性1型糖尿病是1型糖尿病的一种新的亚型。它是短时间内β细胞完全破坏，突发性胰岛素缺乏导致的高血糖，从而快速进展为酮症或酮症酸中毒[1]。

在日本，新诊断的糖尿病中有0.2%的FT1DM，14.8%~19.6%的急性发作的1型糖尿病（type 1 diabetes，T1DM）。日本的FT1DM占T1DM的20%[2]。

然而，日本女性FT1DM的发病率比欧洲和美国低10%[3]。在韩国，FT1DM 的患病率占所有新诊断的T1DM的7.1%，占成人糖尿病的30.4%[4]。据中南大学湘雅二医院报道，该院FT1DM占急性酮症起病的T1DM的9.2%（7年内87例中出现了8例），在18岁以上患者中占14%，深圳福田医院6年中出现了6例，由此推测我国FT1DM的病例亦不少。FT1DM的发病率并没有性别差异，起病人群中青少年和成人占90%，男性的平均起病年龄为42岁，而女性起病的平均年龄为35岁[5]。根据现有的报道，远东亚洲的FT1DM发病率较高；然而，白种人FT1DM非常罕见。除了日本、韩国、中国，其他亚洲患者也十分罕见[6]，目前也未出现关于越南的病例报道。

目前关于FT1DM的病因和发病机制尚不明确，可能是环境和遗传相关作用的结果。随着研究的深入，研究者逐渐发现FT1DM的发病机制可能与以下几个因素有关。

1遗传因素

众所周知1型糖尿病最重要的易感基因是人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因。多项研究显示FT1DM的发生与HLA-DR-DQ上某些特定基因的出现有相关性。Kawa等[7]发现了HLA-DRB1*04：05-DQB1*

04：01单倍体与日本人群的自身免疫性胰腺炎密切相关。2006年研究者不仅发现HLA-DRB1*04：05-HLA-DQB1*04：01是FT1DM发病机制中的一个触发因素，还证实该基因与怀孕无关。同时该研究还发现了HLA-DQA1*0302，0501

和HLA-DRB1*0301（DR3），0901参与了FT1DM的发病[8]。随后2009年研究者对日本545例T1DM患者的基因进行研究，证实HLA-DRB1*04：05-DQB1*04：01单倍体与FT1DM显著相关[9]。Imagawa等[10]发现FT1DM患者中HLA-DR4-DQ4基因的频率明显增高，其中以纯合子的危险性最高。Tsutsumi等[11]分析了日本207例FT1DM患者的HLA-DRB1和DQB1的基因型和单倍型，研究结果显示与对照组相比，FT1DM患者出现HLA-DRB1*04：05-HLA-DQB1*04：01单倍型和HLA-DRB1*09：01-HLA-DQB1*03：03单倍型的频率明显较高。DRB1*04：05-DQB1*04：01和DRB1*09：01-DQB1*03：03被证明是相关的等位基因。然而DRB1*09：01-DQB1*03：03在谷氨酸脱酸酶抗体阳性的FT1DM患者中更常见。2015年韩国一项研究分析了11例韩国FT1DM 患者HLA的基因型和单倍型，发现HLA-DRB1*04：05-HLA-DQB1*04：01单倍型使得韩国FT1DM发病风险增加了 4.11倍[12]，由此提供的证据显示了HLA-DRB1*04：05-HLA-DQB1*04：01单倍型是FT1DM的一个重要的遗传因素。2012年，日本糖尿病协会修订了FT1DM的诊断，将HLA-DRB1*04：05-DQB1*04：01作为诊断的参考标准之一[13]。另一项关于中国人群暴发性1型糖尿病临床和自身免疫特征的研究，纳入了24例FT1DM患者和48例出现急性酮症酸中毒的自身免疫性1型糖尿病患者，研究结果显示，与自身免疫性1型糖尿病相比，暴发性1型糖尿病患者出现DQA1*01：02-DQB1*06：01单倍型的频率更高[14]。

2病毒感染

许多FT1DM患者发病前曾有病毒感染史，病毒感染很可能参与了FT1DM 的发病。

研究者纳入了19例新发的FT1DM患者、18例新发的T1DM患者和19名健康人，检测他们的肠病毒IgA、IgM、IgG抗体，试验结果发现FT1DM患者肠病毒的IgA抗体滴度明显高于经典的T1DM和健康人，提示了肠道感染可能是FT1DM爆发的原因之一[15]。Shibasaki等[16]在FT1DM患者的胰腺中直接检测到肠道病毒RNA。关于基因缺乏小鼠的研究显示视黄酸诱导基因I样受体[retinoic acid-inducible gene-I（RIG-I）-like receptors，RLRs]在抗病毒效应中有重要作用[17]。然而有研究证实了FT1DM患者的胰岛细胞RLRs有明显过表达[18-19]。

胰岛细胞的RLRs高表达不仅提示了RLRs在FT1DM患者胰腺的感受和应对肠道病毒感染中起关键作用，同时也提示了FT1DM的发病与病毒感染密切相关。日本一项全国性的调查显示72%的FT1DM案例有流感样症状发作的病史。研究发现柯萨奇病毒A和B、脊髓灰质炎病毒和艾柯病毒、人疱疹病毒6、巨细胞病毒可能参与了FT1DM的发病[20]。

病毒感染有可能通过以下几种机制损坏胰岛的β细胞：（1）肠道病毒感染后，病毒在β细胞内进行自我复制，由于β细胞抗病毒反应，直接导致β细胞的凋亡。（2）病毒性感染可能触发受感染β细胞的毒性反应，通过激活淋巴细胞和抗原呈递细胞，诱导β细胞的模式识别受体的过表达。当模式识别受体感觉到肠病毒，