抗肿瘤药物多柔比星脂质体

药学与临床研究Pharmaceutical and Clinical Research 2010

多柔比星（Doxorubicin ）是1969年从松链丝菌浅灰色变株（Str.peucetius var.caesius ）中提取分离到的蒽环类抗生素，具有很强的抗癌活性，化疗指数较高，临床上单独使用或与其他抗癌药物联合使用可有效治疗各种恶性肿瘤。多柔比星属于细胞周期非特异性药物，它主要通过嵌入DNA 碱基对之间并与

DNA 紧密结合，从而阻止DNA 的复制，抑制DNA 依赖性多聚

酶的作用，干扰RNA 转录过程。这种阻止细胞分裂的作用，并不能选择性地区分肿瘤细胞和正常细胞，因此与大多数化疗药物一样，多柔比星的不良反应很多。除呕吐、恶心、脱发等常见副作用外，还由于阿霉素类化合物与心肌的亲和力明显高于其他组织，并能通过半醌代谢物损害心肌细胞，从而带来严重的剂量依赖性心脏毒性，使其临床应用受到极大限制[1]。虽然通过减少累积给药剂量可以一定程度上缓解阿霉素类抗肿瘤药物的心脏毒性，但同时会降低对肿瘤的控制效果。近年来，脂质体作为一种新型的靶向药物载体，可以增加药物疗效，减少毒副作用，在肿

瘤药物开发中备受重视[2]。大量研究表明，脂质体技术对克服阿霉素心脏毒性尤为有效，阿霉素脂质体因此迅速成为各大制药公司开发的热点，先后有多个药物上市，进入临床应用，其中以多柔比星脂质体为最多。

1脂质体制剂

脂质体(liposome)是一种具有类似生物膜结构的磷脂双分

子层小囊泡。最初是在1965年由英国科学家Bangham 和

Standish 等发现的。他们用电镜观察到磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每层由厚度约为4纳米的双分子层组成，囊泡中

央和各层之间被水相隔开[3]。1971年Ryman 等人提出将脂质体用于药物载体，以提高药物靶向性和降低药物的副作用，此后对其研究日益深入，并逐渐在临床上得到广泛应用。

脂质体作为药物载体，与传统剂型相比，具有许多独特的优点[4]。首先，脂质体的主要成分是生物膜的组成成分磷脂，能够被生物自身的分解酶代谢降解，不会在体内积累，免疫原性小、毒副作用小，具有很好的生物降解性和生物相容性。其次，磷脂分子是典型的双亲分子，由亲水性的头部和疏水性的尾部组成，可以包裹脂溶性和水溶性药物。特别是难溶的抗肿瘤药物，如紫杉醇、阿霉素等，包裹于脂质体后，水溶性大大增加，有利于药物的吸收。更重要的是脂质体为纳米级的微球，这种类细胞结构的微粒进入人体后主要被网状内皮系统吞噬，使其包裹的药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高了药物的器官靶向性，能够有效地达到减毒增效的作用。例如，阿霉素采用脂质体制剂，把药物包裹在一个微囊结构中，难以被吞噬能力较弱的心肌细胞吸收，从而大大减少了其对心肌的毒副作用[5]。此外，脂质体在肿瘤治疗中有很好的被动靶向作用。由于肿瘤部位血管通透性增加，脂质体微粒在通过恶性肿瘤组织附近的血管时，可以通过毛细血管上皮细胞间隙进入肿瘤组织，在其中局部聚集。Matsumura 及

Maeda 首次提出了其作用机制为增强渗透与滞留(enhanced permeation and retention ，EPR)效应[6]。脂质体被生物降解后，

药物慢慢释放出来，使肿瘤组织局部的药物浓度高达正常组织的几十倍以上，大大增加了药物的抗肿瘤作用。

脂质体还可以通过化学修饰的方法增强其靶向性和药代动力学特性。在脂质体表面上连接具有肿瘤细胞靶向性的分子能使其更加有效地到达作用位点，其中最有前景的是糖类化合物透明质酸。因为透明质酸受体CD44在多种肿瘤细胞表面表达比正常细胞中要高得多，这种受体与透明质酸能够紧密结合。在一项研究中，Rom 等[7]证实了透明质酸确实能靶向性地引导阿霉素脂质体到达透明质酸受体CD44高度表达的肿瘤细胞。他们发现，透明质酸介导的阿霉素脂质体到达白血病肿瘤细胞的浓度要明显多于游离阿霉素，表明用透明质酸介导的阿霉素脂质体能更有效地靶向治疗多种白血病。除化学修饰的方法外，还通过在脂质体中添加溶血卵磷脂，可以破坏肿瘤血管，增加阿霉素脂质体对深层肿瘤细胞的杀伤作用[8]。

2上市的多柔比星脂质体药物

目前国外上市的多柔比星脂质体药物有2种：聚乙二醇

（PEG ）修饰的长效循环脂质体(PLD)和非PEG 修饰的常规脂质体(NPLD)。PEG 修饰的多柔比星脂质在欧洲（商品名Cae -

lyx

R

,楷莱）和美国（商品名Doxil

R

,多喜）上市，主要用于

治疗复发性卵巢癌和AIDS 相关的卡巴氏肉瘤。

2.1长效循环脂质体(PLD)

2.1.1Doxil （多喜）美国Sequus 公司开发的Doxil （多喜）就

是一种PEG 修饰的多柔比星隐形脂质体，主要用于治疗复发性卵巢癌，人体免疫缺乏病毒(HIV)引起的难治性卡巴氏

抗肿瘤药物多柔比星脂质体

谢雨礼，苏

红

扬子江药业集团上海海尼药业有限公司，上海201318

作者简介

谢雨礼，男，博士，哥伦比亚大学合聘助理研究员，现任扬子江药业集团海尼药物研究所所长，主要从事新药研究和开发。E-mail:xieyuli@

收稿日期

2010-04-07

修回日期2010-03-31中图分类号

R979.1文献标志码A 文章编号1673-7806（2010）02-107-05

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肉瘤（Kaposi’s，KS)，以及多发性骨髓瘤。研究表明，多喜在体内的半衰期高达50h,而游离多柔比星的半衰期只有几十分钟[9]。多喜采用阿尔扎（ALZA）的STEALTH R技术将阿霉素包裹

于PEG化的隐形脂质体传递系统中，由于长循环脂质体表面覆盖着一层PEG凝胶，避免了被体内免疫系统识别和吞噬，多喜可以在体内循环数日，从而提高了多柔比星的抗肿瘤作用时间。多喜的脂质体粒径小于150nm，它可以有效地穿透肿瘤区的血管，在肿瘤区富集，这样就改变了药物在体内的分布，降低了毒性，能够显著提高了患者的顺应性。

2.1.2Caelyx除多喜外，阿尔扎和先灵葆雅公司共同开发的另一个PEG修饰的多柔比星脂质体楷莱（Caelyx）于2003年被批准上市，在降低阿霉素心脏毒性，改善药代动力学特点等方面的效果也非常显著[10]。

2009年，我国自主创新的多柔比星脂质体里葆多，历时6年，由上海复旦张江生物医药有限公司成功开发上市，并在厦门举行的第12届全国临床肿瘤大会上宣布，在多种肿瘤的治疗中，里葆多比普通的阿霉素治疗效果提升50%以上，而毒副作用仅仅是普通阿霉素的10%以下。里葆多的开发成功，填补了国内空白，为患者提供新的选择，减轻了使用昂贵的进口药物带来的医疗费用负担。

PEG修饰的多柔比星脂质体主要药物成分是盐酸多柔比星，为无菌、半透明的红色混悬液，规格一般为每瓶20mg/ 10mL或50mg/20mL，是用于单剂量静脉滴注给药的浓缩液。该药一般用葡萄糖注射液稀释后静脉给药，静脉滴注时间为30分钟至1小时。给药剂量由医生根据肿瘤类型和病人情况决定。用于卡巴氏肉瘤时，给药剂量为20mg·m-2，给药间隔为2~3周，持续治疗2~3个月以产生疗效。为保持一定的疗效，在需要时可以继续给药。用于治疗复发性卵巢癌或乳腺癌时，使用的剂量一般为50mg·m-2，给药间隔为4周，如果病人能够耐受，持续治疗直至病情稳定，肿瘤不再恶化为止。对于多发性骨髓瘤，治疗剂量一般为30mg·m-2，给药间隔为3周，如果病人能够耐受，持续治疗直至产生满意的应答率。2.1.3长效多柔比星脂质体常见的不良反应

根据有关药物的说明书，长效多柔比星脂质体常见的不良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能异常、口腔溃疡等。多柔比星使用后10天左右可出现明显的骨髓抑制，故不管是血液疾病或非血液疾病患者都应进行常规血液检查。使用多柔比星脂质体后，胃肠道反应包括呕吐、恶心和腹泻也常发生。肝肾功能异常，脱发也是常见现象，包括干扰胡子的生长，不过停药后所有的毛发可恢复正常生长。当患者出现口腔烧灼感的口腔溃疡先兆症状时，应停止使用该药物。虽然多柔比星脂质体较常规多柔比星心脏毒性小，但建议常规监测心电图，特别是已有心功能损害的患者或累积剂量超过450~ 500mg·m-2时须特别小心，超过该剂量水平时，发生不可逆性充血性心力衰竭的危险性大大增加。另外，抗肿瘤脂质体还存在罕见的载体相关毒性。如大剂量使用多喜会产生手足综合征等皮肤毒性，出现这类毒性时，须降低药物的剂量或者增加给药间隔。使用多柔比星脂质体偶尔会出现（<5%）头晕和嗜睡，所以有上述反应的病人应避免驾车和操作机器。

2.2非PEG修饰的常规脂质体:Myocet

非PEG修饰的多柔比星脂质体目前只有Elan公司开发的多柔比星柠檬酸盐脂质体注射液Myocet（又名Evacet），主要用于治疗转移性乳腺癌。规格为每瓶20mg/10mL或50mg/ 20mL，也是通过静脉滴注给药，静脉滴注时间一般为1小时以内。给药剂量为20~50mg·m-2，给药间隔为3周，持续治疗3~6个月。常见的不良反应包括红细胞和血小板减少、牙龈出血、鼻出血、呕吐、恶心和腹泻等。Myocet发生心脏毒性的危险比常规多柔比星要小得多。但该药物长期使用后，对心、肺、肾、骨髓等组织器官的迟发毒性值得注意。另外，长期使用该药还有引发其他类型肿瘤的风险。与PEG修饰的多柔比星脂质体比较，Myocet的膜结构的组成缺少PEG的保护，容易被巨噬细胞吞噬清除，因此其体内半衰期要短得多。Doxil静脉注射后24小时内释放其包裹的多柔比星药物少于10%，半衰期达到50小时以上，而Myocet释放的药物1小时内即达到50%，24小时后高达90%。对肿瘤组织的靶向性，Myocet R也较Doxil R低，因此带来更多的急性毒性。然而，手足综合征不良反应Myocet R较Doxil R要少见[11]。

3PEG修饰的多柔比星脂质体（PLD）临床研究进展

PLD最早见于报道的临床研究是英国皇家利物浦医院在1987年发表的一项临床预实验。他们用PLD治疗了6个肠胃癌出现肝转移的病人，其中一个病人得到了缓解，而且没有发现典型的多柔比星诱导的毒性[12]。随后展开的一系列I期临床研究发现PLD的耐受剂量可以较普通多柔比星大大增加，3周最高可以给药120mg·m-2，骨髓抑制和中性粒细胞减少是观察到的主要不良反应[13]。根据早期的研究结果，一项II临床研究评价了PLD多喜对卵巢癌的治疗效果。48个经紫杉醇和铂类抗肿瘤药物治疗过的卵巢癌病人，每28天给予50mg·m-2的多喜，总反应率（OR R）达到19%，主要的不良反应为中性粒细胞减少、血小板减少、口腔炎症等[14]。随后多项II临床研究发现，使用低剂量PLD（20~40mg·m-2）能够维持相同的疗效，但降低了毒副作用。在这些研究中，手足综合征（PPT）不良反应引起了人们的注意。Markman等在用40mg·m-2PLD治疗妇科肿瘤中发现18%的病人产生了三级以下的手足综合征[15]。这些研究为进一步开展PLD的Ⅲ期临床研究在剂量选择和方案设计上奠定了基础。

在一项关键的Ⅲ期临床研究中，Gordon等以拓扑替康

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