骨代谢

三、活性维生素D
（一）活性维生素D合成 活 性 维 生 素 D［1，25-(OH)2D3）］ 是 维 生素 D3 在体内的主要生理活性形式。维生素 D3 及其前体在皮肤、肝、肾等经过一系列的 酶促反应生成 1，25-(OH)2D3，再经血液运输 到小肠、骨及肾等靶器官发挥生理作用。
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1 ．皮肤 胆固醇代谢中间产物在皮肤分布 较多。在紫外线照射下先转变为前维生素 D3(previtamin D3)，后者在体温条件下经 36 小时 自动异构化为维生素D3。 2.肝脏 皮下转化生成及肠道吸收的维生素 D3 入 血 后 ， 与 维 生 素 D 结 合 蛋 白 ( vitamin D binding protein,DBP) 结合运送到肝脏，在肝细 胞微粒体中维生素D－25羟化酶催化，转变为25－ （OH）D3,它是血浆中维生素D3的主要形式。 3. 肾脏 肝脏生成的 25- （ OH）D3 经血运往 肾脏，在肾近曲小管上皮细胞线粒体内1α －羟化 酶系的作用下，转变成1 ， 25-(OH)2D3。此外，肾 脏中还有24，25-(OH) 2D3及1，24，25-(OH) 3D3等 代谢产物,其活性均较弱。
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人体内调节血钙和钙离子水平 的三大器官是肠、骨和肾。许多调节 钙代谢的激素也是通过这三大器官发 挥作用的，血钙调节系统是一个互相 联系、互相制约的整体。根据钙平衡 的状况可以预测骨质丢失的速率，对 骨质疏松症的治疗有一定参考价值。
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2． 成骨作用与钙化 骨的生长、修复或重建过程，称 为成骨作用(osteogenesis)。 成骨过程中，成骨细胞先合成胶 原和蛋白多糖等细胞间质成分，形成 “类骨质” (osteoid)，继后骨盐沉 积于类骨质中，此过程称为钙化 (calcification)。
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骨矿物质代谢的激素调节
钙、磷、镁的代谢与骨再建主要是在 活性维生素D、甲状旁腺素及降钙素这三 大重要激素的调节下进行的， PTH 促进 骨吸收，降钙素抑制骨吸收，活性维生 素D及代谢产物具有双向调节作用。
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一、甲状旁腺素 （一）甲状旁腺素合成及分泌 甲状旁腺素 (Parathormone,PTH) 是由甲状旁腺主细胞合成和分泌的一 种单链多肽激素，成熟PTH含84个氨基 酸残基，分子量约为9500,是维持血钙 恒定的主要激素。
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（二）降钙素的生理作用 CT 作用的靶器官也主要为 骨和肾，其作用与 PTH 相反， 是抑制破骨作用，抑制钙、磷 的重吸收，降低血钙和血磷。
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1 ．对骨的作用 CT 主要是抑制破骨细 胞的活性和数量，直接抑制骨质吸收。同时 也调节成骨细胞的活性，加速破骨细胞转化 为成骨细胞而促进骨生成过程，因而增强成 骨作用，抑制骨盐溶解、降低血钙、血磷浓 度。
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第一节、骨矿物质代谢及调节 钙、磷、镁在体内每天需要量在100mg以 上，属机体的常量元素，是骨组织的主要无 机元素。骨组织的细胞对血钙血磷和血镁调 节起重要作用，如果体内这些无机元素调节 失调，可患多种骨代谢疾病。
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一、钙代谢 （一）血钙与骨代谢 1．血钙 血浆中的钙称为血钙，分为可扩散钙和不扩 散钙两大类。 不扩散钙是指与蛋白质（主要是白蛋白）结合的钙，约 占血浆总钙的40％，它们不通过毛细血管壁。 可扩散钙占60％，其中复合钙占15％，即是与柠檬酸、 重碳酸根等形成不解离的钙。离子钙，是发挥血钙生理作用 的部分，占总钙的45％，不扩散钙与离子钙之间可以互相转 化。人体内钙的存在状态如下 羟磷灰石结晶 骨盐 不定形磷酸钙沉淀 人体钙存在形式 不扩散性钙 蛋白质结合 体液钙 游离钙 可扩散性钙 难解离化合物 乳酸钙 柠檬酸钙
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3．溶骨作用与脱钙 骨在不断的新旧更替之中，骨的溶 解 和 消 失 称 为 骨 的 吸 收 ( bone resorption) 或溶骨作用 (osteolysis)。 溶骨作用包括基质的水解和骨盐的溶解， 又称为脱钙 (decalcification)，主要 由破骨细胞引起。
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正常成人，成骨与溶骨作用维持动态平 衡，骨骼发育生长时期，成骨作用大于溶 骨作用。而老年人则骨的吸收明显大于骨 的生成，骨质减少而易发生骨质疏松症 (osteoporosis)。骨中约有1%的骨盐与血 中的钙经常进行交换维持平衡，骨盐在骨 中沉积或释放，直接影响血钙、血磷水平 ，因此血钙浓度与骨代谢密切相关。当血 钙血磷浓度降低，若(［Ca］×［P］)<35 则妨碍骨的钙化，甚至可使骨盐溶解，影 响成骨作用,导致佝偻病或软骨病。
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二、降钙素 （一）降钙素的合成与分泌 降钙素(Calcitonin CT)是由甲状腺滤 泡旁细胞（parafollicularcell，C细胞） 合成、分泌的一种单链多肽激素，由 32 个 氨基酸残基组成，分子量3 500。血钙是影 响 CT 分泌的主要因素，血钙升高可刺激 CT 的分泌，血钙降低则抑制 CT 的分泌，但 CT 合成的速度不受影响，因而细胞内 CT 含量 增高，故甲状旁腺功能低下患者，其C细胞 中CT含量亦增多。
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骨中镁离子占体内镁离子总量的50%，骨中 钠离子也占体内钠离子总量的35%，而且大 部分钠易于交换。所以骨骼不仅是身体的支 持组织，也是贮存大量钙、磷、钠、镁的器 官，在维持体液电解质浓度的稳定性上具有 重要作用。此外，骨盐中的Ca2+还可与体液 中的H+交换，当体液中［H+］增多(酸中毒) 时，由于Ca2+-H+交换，可致骨盐溶解。
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（二） 活性维生素D的生理作用 1 ， 25-(OH)2D3 作用的靶器官是小肠、 骨，而对肾脏作用较弱。1，25-(OH)2D3总 的调节效果是使血钙、血磷增高。 1. 对小肠的作用 1， 25-(OH)2D3 有促 进小肠对钙、磷的吸收和转运的双重作用 ，这是最主要的生理功能。
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2.对骨的作用 1，25-(OH)2D3对骨亦有溶骨和 成骨的双重作用。1，25-(OH)2D3能刺激破骨细胞活 性和加速其生成，从而促进溶骨作用。在体内与 PTH 协同作用，促进破骨细胞增生，并增强其破骨 作用。另一方面，由于1，25-(OH)2D3增加小肠对钙、 磷的吸收，提高血钙、血磷，又促进钙化。同时， 1，25-(OH)2D3还刺激成骨细胞分泌胶原，促进骨的 生成。所以，在钙、磷供应充足时，1，25-(OH)2D3 主要促进成骨。当血钙降低、肠道钙吸收不足时， 主要促进溶骨，使血钙升高。
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骨盐占骨干重的65～70%，其主要成分为磷酸 钙，占84%，其它还有CaCO3占10%，柠檬酸 钙占2%，磷酸镁占1%，和Na2HPO4占2%等。 骨盐约有60%以结晶的羟磷灰石形式存在，其 余40%为无定形的CaHPO4。羟磷灰石 ［Ca10(PO4)6(OH)2］是微细的结晶，亦称骨 晶(bone crystal)。体液中其他离子如Ca2+、 Mg2+、Na+、Cl-、HCO3-、F-，柠檬酸根等 可吸附在羟磷灰石的晶格之间。骨晶性质稳定， 不易解离，但在其表层进行离子交换的速度较 快。
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4．与雌激素的关系 成年后血中 CT含 量随着年龄的增长而逐渐下降，给与雌激素 后也能使血中CT含量增加，说明雌激素对降 钙素的分泌可能有直接影响。许多研究表明 绝经后妇女血中CT含量明显低于同年龄组男 性，因此，绝经后妇女雌激素缺乏以致CT 减少可能是绝经后骨质疏松发病的一个重要 原因。
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二、磷的代谢 血磷通常是指血浆中的无机磷， 80 ％ - 8 5 ％ 以 HPO42- 的 形 式 存 在 ， 其 余 为 H2PO4-，而PO43-仅含微量。血浆磷的浓度 不如血浆钙浓度稳定，如与年龄有关， 随年龄增长磷逐步下降， 15 岁时达成人 水平。儿童时期血磷高是由于儿童处于 成骨旺盛期，碱性磷酸酶活性较高所致 。
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2．对肾的作用 生理浓度的CT对肾的作 用不大，而药理剂量才能发挥作用。CT直接抑 制肾小管对钙、磷离子的重吸收，从而使尿磷， 尿钙排出增多，同时还可通过抑制肾1α -羟化 酶而减少 1 ， 25-(OH)2D3 的生成而间接抑制肠 道对钙、磷的吸收率，结果使血浆钙、磷水平 下降。 3．对小肠的作用 目前认为CT对胃肠道 钙磷的吸收无显著影响，是通过抑制 1 ， 25(OH)2D3生成，间接抑制钙的吸收。
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（二）甲状旁腺素的生理作用 PTH 是维持血钙正常水平的最重 要的调节因素，它有升高血钙、降低 血磷等作用，其主要靶器官是骨、肾 小管，其次是小肠粘膜等。
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1. 对骨的作用 PTH 具有促进成骨和 溶骨的双重作用。小剂量 PTH 可促进成骨 作用，而大剂量则可促进溶骨作用。 PTH 可刺激骨细胞分泌胰岛素样生长因子 (IGF)，从而促进骨胶原和基质的合成， 利于成骨作用。另一方面PTH能使骨组织 中破骨细胞的数量和活性增加，破骨细胞 分泌各种水解酶，并且产生大量乳酸和柠 檬酸等酸性物质，使骨基质及骨盐溶解， 释放钙和磷到细胞外液。
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三、镁的代谢 镁(magnesium) 的代谢及功能与钙、磷有 密切关系。人体含镁量约 25g，骨骼的镁占总 镁的50%，其余在细胞内，是细胞内重要阳离 子之一,细胞外液镁不超过总量的 1%。骨中镁 主要以 Mg3(PO4)2 和 MgCO3 的形式存在，吸附于 磷灰石表面。镁与钙不同，不易从骨中动员出 来，但它可根据骨钙动员的状况置换骨中的钙 。
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正常人血钙波动甚小，保持于2.252.75mmol/L（10±1mg/dl）。血液pH值对血钙浓 度有显著影响，血浆中Ca2＋、蛋白结合钙和小分 子结合钙之间呈动态平衡关系如下， ［H ］ ［H ］
蛋白结合钙
Ca2＋
[HCO3]
小分子结合钙
[HCO3]
酸中毒时，游离Ca2＋浓度升高；碱中毒时， 蛋白结合钙增多，游离Ca2＋浓度下降。因此，临 床上碱中毒时，虽血浆总钙含量无改变，也常伴 有抽搐现象，与低血钙有关。
骨代谢异常的生物化学诊断
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骨组织是由骨细胞、骨纤维和骨基质组成。 骨细胞由成骨细胞转化而来，成骨细胞的主要 功能是生成骨组织的纤维和有机基质，破骨细胞的功 能则是破坏并吸收分解的骨组织，两种细胞协调作用， 共同维护骨的正常代谢。 骨纤维由胶原纤维组成，I型胶原是骨和肌肉中 唯一的胶原，是组成骨纤维的主要成分。 骨基质的干重约 50 ％是无机物即骨矿物质，钙 与磷含量最多，约99％以上的钙和87％以上的磷以羟 磷灰石的形式构成骨盐，和胶原纤维结合在一起使骨 组织具有特殊的硬度和韧性。
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所以骨组织是体内钙的贮存库，与体内钙、磷代 谢有密切的关系。 甲状旁腺素、降钙素、活性维生素D、骨钙素、骨 型碱性磷酸酶以及肝、肾、甲状腺等器官的功能活动 共同配合协调成骨细胞与破骨细胞功能，同时血钙、 磷的浓度变化又反馈性调节相应激素的分泌，进而影 响骨的形成和溶解。 由于骨代谢有关骨矿物质、激素、酶、胶原标志物 等检测方法的灵敏度和特异性的提高，可以从不同侧 面反映与骨代谢有关的疾病以及脏器的功能，为临床 诊断、治疗提供可靠的依据。
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CT抑制骨吸收的功能不依赖于PTH和维生素 D的存在。 幼年时骨的更新率较迅速，骨处于高度的 吸收状态，此时CT抑制骨吸收和降血钙的作用 特别明显， 成年后，骨的更新率变得缓慢，因此，等 量CT的作用不及对幼年个体的作用强，根据CT 抑制骨吸收的作用，临床上可以用CT治疗某些 处于高度骨吸收状态的疾病，例如各种骨炎、 骨质疏松及癌的骨转移等。
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2. 对肾脏的作用 PTH 对肾脏作用 出现最早，主要是增加肾小管对 Ca2＋ 的重吸收，降低肾磷排泄阈并抑制肾 小管对磷的重吸收。其结果使尿钙减 少，尿磷增多，最终使血钙升高，血 磷降低。
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3.对小肠的作用PTH通过激活肾脏1α 羟化酶，促进1，25-(OH)2D3的合成而间接发 挥作用，后者作用于小肠，促进小肠对钙磷 的吸收，此效应出现较缓慢。另外甲状旁腺 激素可以通过促进肠道镁的吸收和抑制肾脏 镁的排泄而控制血浆镁的水平。高镁血症抑 制PTH的分泌；低镁血症增加PTH的分泌。