药物安全性评价一般毒性
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第二章 药物安全性评价中的一般毒性试验
2020/10/17
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外源化学物质在一定的剂量，一定的接触时间和一定的接 触方式下对实验动物产生综合毒效应的能力称为化学毒物
的一般毒性（general toxicity）；
又称为化学毒物的基础毒性（basic toxicity）或一般毒性 作用（general toxic effects）。
受试物一般应临用新鲜配制。
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染毒体积：一般为动物体重的1％－2％， 最多不超过3％。
染毒途径 经口
染毒体积 20ml/kg
经皮
2ml/kg
滴眼 直肠
0.01ml/眼 0.5ml/kg
阴道 吸入
0.2ml(rat) 2mg/L 1ml(rabbit)
滴鼻
0.1mห้องสมุดไป่ตู้(猴、犬）
2020/10/17
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按接触毒物时间的长短
急性毒性 亚慢性毒性 慢性毒性
急性毒性试验 亚慢性毒性试验 慢性毒性试验
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一般毒性研究的意义
化学毒物的一般毒性作用研究是毒理学工作中非常重要 的内容；
又是化学物毒理学安全性评价和危险度评定的基础； 对防治化学毒物所致急、慢性中毒意义重大； 制订卫生标准以及管理毒理学的决策方面均具有十分重 要的意义。
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（三）染毒方法
染毒途径（exposure routes）的选择应考虑： 模拟人在生活和生产环境中实际接触该受试物 的途径和方式； 有利于不同化学物之间急性毒性大小的比较； 受试物的性质和用途； 各种受试物毒性和评价程序的要求等。
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1. 经口（消化道）染毒（oral exposure） 灌胃、胶囊吞服、喂饲 2. 经呼吸道染毒（inhalation） 静式吸入染毒和动式吸入染毒 3. 经皮肤染毒（dermal exposure） 化学脱毛或机械脱毛 4. 经注射途径染毒
主要原则： 尽量选择急性毒性与人近似的动物； 易于饲养管理、试验操作方便的动物； 繁殖生育力较强，数量较大能够保障供应； 价格较低，易于获得的动物。
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1. 物种和品系: 大鼠和小鼠最常用。一般选两种 （啮、非啮齿类动物） 。
2. 年龄与体重: 刚成年，健康，未曾交配和受孕动物。 通常大鼠180~240g，小鼠18~25g，家兔2~2.5kg，豚鼠 200~250g 。
3. 性别: ♂♀各半或♂♀分别作。
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4. 分组与数量：根据不同的计算方法来定。
5. 预检：大、小鼠5~7天；狗、猴2~3周。
6. 禁食 ：经口灌胃染毒需要禁食。可隔夜禁食或 禁食4h以上。
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（二）受试物及处理
检索与受试物化学结构和理化性质相似的化 学物的毒性资料。
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第一节 急性毒性作用*** 第二节 亚慢性和慢性毒性作用 第三节 蓄积毒性作用
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第一节 急性毒性作用
( Acute Toxicity Effect )
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一、急性毒性的概念**
急性毒性（acute toxicity）是指机体（实验
动物或人）一次或24h内多次接触外源化学 物后在短期内所产生的毒性效应，包括一般 行为和外观改变、大体形态变化以及死亡效 应等。
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二、急性毒性试验的目的与常用参数
目的
❖ 测试和求出毒物的致死剂量以及其它的急性毒性参数， 通常以LD50为最主要的参数，并根据LD50值进行急性毒性 分级。
❖ 通过观察动物中毒表现、毒作用强度和死亡的情况，初 步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量一反应 （效应）关系和对人体产生损害的危险性。
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❖ 为亚慢性、慢性毒性试验研究以及其他毒理试验的提 供接触剂量和观察指标选择的依据。
❖ 为毒理学机制研究提供线索。
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（四）剂量选择 1.剂量范围的确定：动物死亡率1％－100％的剂量
范围 2.分组及剂量的确定
窛氏法：6－8组为宜，各组剂量呈等比级数 比值＝Lg-1(lg最大剂量－lg最小剂量）/（组数－1）
霍恩氏法：4组，各组剂量呈等比级数 剂量：0.464×10t,1.0×10t,2.15×10t,4.64×10t, 剂量： 0.316×10t,1.0×10t,3.16×10t,
LD50 剂量—死亡曲线的斜率 急性毒性分级（acute toxicity classification）
一次备齐全部实验用量。 应以同一批号为宜。 受试物成分和配方应稳定不变。
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急性毒性试验受试物配制的常用剂型为水溶液、混 悬液、油溶液。 水溶性受试物的溶剂，通常为蒸 馏水或去离子水，注射等胃肠道外染毒需用生理盐 水，保持与体内渗透压一致。
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水不溶性受试物应溶于或悬浮于适当的有机溶剂中， 常用0.5%羟甲基纤维素钠、10%阿拉伯乳胶、天 然植物油（如玉米油、橄榄油）。
Zac= LD50 / limac
最常用的是半数致死量，它是急性毒性评 价中很重要的参数，是比较不同化学毒物 急性毒性的重要基础。
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三、急性毒性试验方法的要点
实验动物的选择和要求 受试物以及处理 染毒方法 剂量选择 毒性作用观察 观察时间和周期
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（一）实验动物的选择和要求
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（五）毒性作用观察
中毒体征和发生过程 死亡情况和时间分布
体重 病理检查
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（六）观察时间和周期
急性毒性实验观察周期一般为14天。 在实际工作中，对速杀型化学毒物可以仅计算24h 的死亡率求其LD50。
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四、急性毒性分级和评价
评价指标：
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常用急性毒效应参数
➢ LD100 （绝对致死剂量） ➢ LD50 (半数致死剂量）** ➢ LD01或MLD（最小致死剂量） ➢ LD0或MTD（最大耐受剂量） ➢ limac （急性阈剂量） ➢ ED0 （最大无作用剂量，NOEL，NOAEL ）
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➢ Zac
（acute toxic effect zone , 急性毒作用带）
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外源化学物质在一定的剂量，一定的接触时间和一定的接 触方式下对实验动物产生综合毒效应的能力称为化学毒物
的一般毒性（general toxicity）；
又称为化学毒物的基础毒性（basic toxicity）或一般毒性 作用（general toxic effects）。
受试物一般应临用新鲜配制。
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染毒体积：一般为动物体重的1％－2％， 最多不超过3％。
染毒途径 经口
染毒体积 20ml/kg
经皮
2ml/kg
滴眼 直肠
0.01ml/眼 0.5ml/kg
阴道 吸入
0.2ml(rat) 2mg/L 1ml(rabbit)
滴鼻
0.1mห้องสมุดไป่ตู้(猴、犬）
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按接触毒物时间的长短
急性毒性 亚慢性毒性 慢性毒性
急性毒性试验 亚慢性毒性试验 慢性毒性试验
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一般毒性研究的意义
化学毒物的一般毒性作用研究是毒理学工作中非常重要 的内容；
又是化学物毒理学安全性评价和危险度评定的基础； 对防治化学毒物所致急、慢性中毒意义重大； 制订卫生标准以及管理毒理学的决策方面均具有十分重 要的意义。
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（三）染毒方法
染毒途径（exposure routes）的选择应考虑： 模拟人在生活和生产环境中实际接触该受试物 的途径和方式； 有利于不同化学物之间急性毒性大小的比较； 受试物的性质和用途； 各种受试物毒性和评价程序的要求等。
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1. 经口（消化道）染毒（oral exposure） 灌胃、胶囊吞服、喂饲 2. 经呼吸道染毒（inhalation） 静式吸入染毒和动式吸入染毒 3. 经皮肤染毒（dermal exposure） 化学脱毛或机械脱毛 4. 经注射途径染毒
主要原则： 尽量选择急性毒性与人近似的动物； 易于饲养管理、试验操作方便的动物； 繁殖生育力较强，数量较大能够保障供应； 价格较低，易于获得的动物。
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1. 物种和品系: 大鼠和小鼠最常用。一般选两种 （啮、非啮齿类动物） 。
2. 年龄与体重: 刚成年，健康，未曾交配和受孕动物。 通常大鼠180~240g，小鼠18~25g，家兔2~2.5kg，豚鼠 200~250g 。
3. 性别: ♂♀各半或♂♀分别作。
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4. 分组与数量：根据不同的计算方法来定。
5. 预检：大、小鼠5~7天；狗、猴2~3周。
6. 禁食 ：经口灌胃染毒需要禁食。可隔夜禁食或 禁食4h以上。
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（二）受试物及处理
检索与受试物化学结构和理化性质相似的化 学物的毒性资料。
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第一节 急性毒性作用*** 第二节 亚慢性和慢性毒性作用 第三节 蓄积毒性作用
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第一节 急性毒性作用
( Acute Toxicity Effect )
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一、急性毒性的概念**
急性毒性（acute toxicity）是指机体（实验
动物或人）一次或24h内多次接触外源化学 物后在短期内所产生的毒性效应，包括一般 行为和外观改变、大体形态变化以及死亡效 应等。
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二、急性毒性试验的目的与常用参数
目的
❖ 测试和求出毒物的致死剂量以及其它的急性毒性参数， 通常以LD50为最主要的参数，并根据LD50值进行急性毒性 分级。
❖ 通过观察动物中毒表现、毒作用强度和死亡的情况，初 步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量一反应 （效应）关系和对人体产生损害的危险性。
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❖ 为亚慢性、慢性毒性试验研究以及其他毒理试验的提 供接触剂量和观察指标选择的依据。
❖ 为毒理学机制研究提供线索。
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（四）剂量选择 1.剂量范围的确定：动物死亡率1％－100％的剂量
范围 2.分组及剂量的确定
窛氏法：6－8组为宜，各组剂量呈等比级数 比值＝Lg-1(lg最大剂量－lg最小剂量）/（组数－1）
霍恩氏法：4组，各组剂量呈等比级数 剂量：0.464×10t,1.0×10t,2.15×10t,4.64×10t, 剂量： 0.316×10t,1.0×10t,3.16×10t,
LD50 剂量—死亡曲线的斜率 急性毒性分级（acute toxicity classification）
一次备齐全部实验用量。 应以同一批号为宜。 受试物成分和配方应稳定不变。
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急性毒性试验受试物配制的常用剂型为水溶液、混 悬液、油溶液。 水溶性受试物的溶剂，通常为蒸 馏水或去离子水，注射等胃肠道外染毒需用生理盐 水，保持与体内渗透压一致。
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水不溶性受试物应溶于或悬浮于适当的有机溶剂中， 常用0.5%羟甲基纤维素钠、10%阿拉伯乳胶、天 然植物油（如玉米油、橄榄油）。
Zac= LD50 / limac
最常用的是半数致死量，它是急性毒性评 价中很重要的参数，是比较不同化学毒物 急性毒性的重要基础。
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三、急性毒性试验方法的要点
实验动物的选择和要求 受试物以及处理 染毒方法 剂量选择 毒性作用观察 观察时间和周期
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（一）实验动物的选择和要求
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（五）毒性作用观察
中毒体征和发生过程 死亡情况和时间分布
体重 病理检查
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（六）观察时间和周期
急性毒性实验观察周期一般为14天。 在实际工作中，对速杀型化学毒物可以仅计算24h 的死亡率求其LD50。
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四、急性毒性分级和评价
评价指标：
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常用急性毒效应参数
➢ LD100 （绝对致死剂量） ➢ LD50 (半数致死剂量）** ➢ LD01或MLD（最小致死剂量） ➢ LD0或MTD（最大耐受剂量） ➢ limac （急性阈剂量） ➢ ED0 （最大无作用剂量，NOEL，NOAEL ）
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➢ Zac
（acute toxic effect zone , 急性毒作用带）