消化性溃疡认识三次飞跃

消化性溃疡认识的第3次飞跃——提高溃疡愈合质量

上海交通大学医学院附属瑞金医院袁耀宗

编者按消化性溃疡和慢性胃炎是消化科医生最常见的疾病。近年来,对消化性溃疡的认识已不仅仅停留在溃疡愈合上,而是追求更高的愈合质量。此外,目前国内慢性胃炎的诊治还存在许多问题,亟待规范。本届消化峰会期间,拜耳公司邀请袁耀宗教授和于中麟教授对以上问题进行了专题讲座。

第1次飞跃

1910年Schwarz教授提出,无酸无溃疡(No acid , no ulcer)概念后,使我们对溃疡的认识大大提高了一步。直到现在,我们都采用抑制胃酸或中和胃酸的药物治疗溃疡,很多患者的溃疡得以愈合,生活质量也大大改善。但仅仅采用抑酸治疗不能解决所有问题。

第2次飞跃

上世纪80年代,澳大利亚的Warren和Marshall教授发现了幽门螺杆菌(Hp),并提出无Hp无溃疡(No Hp , no ulcer),两位教授因此获得今年诺贝尔奖。根除Hp已成为目前消化性溃疡的治疗常规,因此说这是溃疡病认识上的第二次飞跃。

第3次飞跃

尽管目前消化性溃疡的愈合率很高,但复发问题仍未完全解决。采用PPI治疗4~8周,虽然溃疡愈合率可达90%以上,但1年内40%~80%的患者复发。即使采用PPI联合Hp根除,1年复发率仍达27%。因此有人提出了溃疡认识的第三次飞跃,即提高“溃疡愈合质量”,其核心是,溃疡的愈合不仅需要大体上愈合,还要恢复其正常的组织学结构和功能。

之所以提出这一概念是由于,研究者发现,溃疡常规治疗后,虽然在内镜检查下显示愈合,但却往往存在组织学和超微结构的显著异常,表现为黏膜层变薄,大量无功能结缔组织充填,腺体减少,胃腺扩张、排列紊乱,黏膜对攻击因子的防御能力低下,溃疡易复发。普通内镜无法区别愈合质量的好与坏,采用色素内镜、超声内镜和病理组织学检查,可对溃疡愈合质量进行评价。

目前治疗消化性溃疡最常用的药物是H2受体拮抗剂和PPI,这些药物在缓解疼痛、愈合溃疡方面发挥了极大作用。但研究发现,采用西咪替丁治疗后,血管生成差,新生血管的密度比周围正常组织少2~3倍,影响其愈合质量。许多研究表明,抑酸药物联合胃黏膜保护剂能显著增高溃疡愈合质量。

达喜药理作用

铝碳酸镁(达喜)是抗酸抗胆汁的胃黏膜保护剂,呈层状网络结构,这种结构的优点之一

是,口服后能即刻中和抗酸,当胃腔pH<3,达喜OH-即刻溶出,中和胃酸,提高胃腔pH值至>5时,达喜OH-停止溶出。第二是层状网络的吸附作用。有数据显示,达喜在胃内对毒性非极性胆汁酸吸附率达100%,从而有效消除这些有害胆汁酸对胃黏膜的损伤作用。最新研究显示,达喜还可吸附并中和Hp分泌的蛋白质,包括VacA、细胞毒素,并降低Hp对人体胃上皮细胞的黏附作用。第三,能覆盖创面,促进损伤修复,达喜能提供碳酸氢根,修补黏液碳酸氢盐屏障;同时刺激损伤部位表皮生长因子(EGF)及其受体高表达。

基础研究

北京大学第三医院周丽雅、林三仁教授采用乙醇损伤模型和消炎痛损伤模型对达喜胃黏膜保护作用进行了实验研究。结果显示,达喜的黏膜保护作用优于常用的胃黏膜保护剂如昔普瑞酮、麦滋林、硫糖铝等。Tarnawski等的研究表明,达喜能活化正常黏膜和溃疡组织编码表皮生长因子(EGF) 及其受体以及bFGF及其受体FGFR-1的基因,增加其在组织中的表达。由于EGF能促进上皮细胞移行以及分裂分化增殖,bFGF能促进连接组织的新生血管生成,因此认为这是达喜能提高溃疡愈合质量的分子学机制。

临床研究

由国内4家医院进行的达喜联合奥美拉唑治疗活动期胃溃疡疗效的多中心、随机、平行对照临床研究结果显示,单用奥美拉唑组首次服药后2天疼痛消失,而加用达喜组首次服药后半天疼痛即消失(P=0.0001),充分体现了服用达喜后即刻起效的特点;加用达喜组用药1周后,上腹痛频率和程度、胃灼热反酸频率以及腹胀嗳气频率均显著低于单用奥美拉唑组,两周后两组无显著差异。两组内镜下溃疡愈合率无显著差异,分别为95.25%和100%(P=0.1620)。病理组织检测显示,加用达喜组腺体密度和形态的恢复均显著优于单用奥美拉唑组(P值分别为0.035和0.017,见图1,2)。本研究表明,在胃溃疡临床治疗中,加用达喜比单用奥美拉唑能在治疗早期更快地缓解多种临床症状包括上腹痛、胃灼热、反酸等。而且黏膜组织结构修复更好,从而有利于恢复其防御功能,降低复发几率,提高溃疡的愈合质量。

总之,在消化性溃疡的治疗中,一方面要针对攻击因子采取治疗,其中采用PPI抑制胃酸是首选,加用达喜抑酸效果更好;其次要根除Hp;另外如果有胆汁反流,加用达喜能消除胆汁酸对胃黏膜的损伤作用。另一方面,采用多种措施修复防御因子,其中达喜能覆盖保护创面,增强碳酸氢盐屏障保护作用,促进生长因子的表达,从而促进上皮修复和新生血管生成,最终达到恢复胃平衡,提高溃疡愈合质量的目的。