ABC运转蛋白在胆固醇及脂代谢中的作用

H B Brewer(NIH)：ABC运转蛋白在胆固醇及脂代谢中的作用

自从发现了ABC运转蛋白(ATP binding cassette transporter)后，我们对脂蛋白在动脉粥样硬化形成中的了解有了很大进展。胆固醇如何从外周细胞移走？已确认出三条通路：被动的渗透通路早已为人熟知。最近的多项研究反映膜蛋白，清道夫受体B类Ⅰ型(SB-B1)，除了它能选择性地摄取胆固醇脂外，还有助于胆固醇移出细胞，绕过渗透通路，第三条通路是apoA-1，有助于过剩胆固醇(能量依赖)清除出细胞。

作者重点温习有关膜蛋白ABC1基因在此过程中的作用以及有些研究观察ABCG1、ABCG5和ABCG8

发现Tangier病人有ABCA1, 已确认出ABCA1基因是apoA-1能使胆固醇流出外周细胞的主要机制。ABCA-1突变者, 心血管病危险增高。ABCA1运转蛋白的增加, 事实上能否减少这种危险增高而保护人体？目前许多实验室对此开始研究, 希望能找到一种活化ABDA1的低分子量化合物。

我们实验室曾用ABCA1转基因小鼠活化肝和外周巨噬细胞的ABCA1表达。ABCA1活化时, TC明显增加, 主要增加HDL和apoA-1, apoB蛋白和非HDL 增加极少。

ABCA1基因活化能否使胆固醇逆运转的每个步骤, 如未成熟HDL和HDL的形成等增加, 使输送到肝的胆固醇增加？我们发现分离自活化ABCA1动物的巨噬细胞的apoA1介导胆固醇外流的能力增加2倍。明显增加血浆HDL, 前β脂蛋白稍增加。我们还用同位素标记HDL研究, 判明HDL清除减少, HDL胆固醇酯清除出血浆稍有减少。这提示ABCA1转基因动物见到的HDL升高, 主要机制是延缓分解。

这些动物运送到肝的胆固醇增加1.5倍, 因此肝及外周巨噬细胞ABCA1

转运蛋白活化, 增加胆固醇的逆运转。最重要的是, 转基因小鼠的动脉粥样硬化明显减少。

但最近的几项研究反映ABCA1缺乏小鼠用骨髓移植方法以含ABCA1巨噬细胞取代ABCA1缺乏巨噬细胞, HDL浓度无大改变, 血浆apoA-1改变亦极小。因此, 虽然巨噬细胞中有胆固醇池, 过度表达ABCA1的巨噬细胞并不参与HDL增高，和逆运转至肝亦不来自外周细胞。

我们曾假设这几项研究中, HDL生成主要在肝。我们的研究表明, ABC1

运转蛋白位于肝细胞的基底侧区, ABCA1明显地将胆固醇送回血浆而不是送至胆汁和小肠。这就得出有关肝在调控胆固醇代谢方面的一个新认识：肝似在HDL生成及血浆HDL水平方面起主要作用。ApoA1在肝形成，活化ABCA1基因，前β脂蛋白增加，由LCAT变为成熟HDL，再回到肝，由SB-B1将胆固醇送入胆固醇池。

以前的几项研究反映ABCG1ABCG1 由LXR转录因子调控。此外, 我们的初步研究还反映饲以高胆固醇的动物肝的ABCG1 mRNA明显上调，这提示这种肝的运转蛋白可能有一定作用。作者使此种动物肝ABCG1表达增加，发现血浆胆固醇酯降低, 血浆胆固醇／

HDL明显改变，同时HDL降低。进一步动态研究见到ABCG1活化明显降低血浆apoA-1蛋白和胆固醇酯代谢，降低HDL代谢。

ABCG1活化亦活化SR-B1, 使SR-B1 RNA升高2倍。此外，与对照动物比较，ABCG1转运蛋白的活化，使动物通过HDL将胆固醇运送至肝净增加1.75倍，小鼠的胆酸中胆固醇和磷脂浓度明显增加。

据以上结果，活化ABCG1使胆固醇及磷脂运送至胆汁增加，减少肝细胞内胆固醇浓度；它上调SR-B1，增加胆固醇运回肝，用HDL储存胆固醇池。ABCG5及ABCG8

β-sitosterolemia是一种少见的疾病，伴有早发性心血管疾病。研究这类病人的胆固醇、β-sitosterol和其他固醇类浓度升高的机制是由于消化道ABCG5及ABCG8运转蛋白有较大缺陷。这些病人小肠吸收胆固醇和β-sitosterol增加。肝脏分泌胆固醇及sitosterol延迟。胆固醇似运送至细胞然后又运送至人的消化道。

Ezetimibe是最近开发的一种化合物。其设计是阻断胆固醇吸收, 用该药开展临床试验, 可望对ABCG5及ABCG8的机制有进一步了解。如果此药能防止β-sitosteralemis病人吸收胆固醇，它提示细胞膜上有一固醇受体，容许各种固醇进入；ABCG5及ABCG8缺陷（由于还未了解的原因），可以选择出分泌β-sitosterol和其他固醇再进入消化道。ABCG5及ABCG8可能还在肝的胆固醇代谢中起一定作用。

结论

据以上资料, 我们对肝脏脂蛋白代谢的可能框架有进一步的了解。含B-的脂蛋白是将脂蛋白运出肝脏的经典通路。但现在我们可以加上另一条由ABCA1介导的通路。它使肝通过ApoA-1分泌而明显增加血浆HDL。此未成熟的脂蛋白与外周细胞所分泌者相互作用，有助于多余胆固醇外流，特别在巨噬细胞这一点尤为重要。因为巨噬细胞的过剩胆固醇形成冠心病。现在已有多个靶标, 药物通过它们可望减少胆固醇吸收, 可望增加外周细胞胆固醇外流，可望调控肝脏胆固醇的浓度。今后数年这将成为一个令人振奋的领域。希望这些会带来遗传性脂蛋白异常血症及心血管病的有效新药