微生物药物

微生物药物——抗生素
药物和保健品是人类战胜疾病和提高生活质量的重要物质资源。

随着人类人口的急剧增长环境恶化和人类无知地滥用药物使病原微生物的抗药性空前提高，人类面对的疾病威胁、疾病种类都在日益增多，甚至许多疾病前所未有，对许多疾病甚至一无所知，且无药可治。

原有效的药物急剧变得低效甚至无效，也无药可替。

另一些原已基本消灭的疾病近年又卷土重来。

因此利用微生物及其产物提高人类的生存质量，减少疾病，和开发微生物药物资源，用于各种疾病的治疗，对于推动人类社会的文明进步具有重大意义。

目前，国内外都在利用现代生物技术尤其是微生物技术，或对已知的各种药物进行改造，以提高疗效或适应更为广泛的疾病治疗，或开发新的药物和保健品，扩大药物资源。

（一）、抗生素的特点
1 、抗生素作用的特点
抗生素是微生物的次生代谢产物，既不参与细胞结构，也不是细胞内的贮存性养料，对产生菌本身无害，但对某些微生物有拮抗作用，是微生物在种间竞争中战胜其他微生物保存自己的一种防卫机制。

抗生素具有不同于化学药物的特点：
（ 1 ）抗生素则能选择性地作用于菌体细胞DNA 、RNA和蛋白质合成系统的特定环节，干扰细胞的代谢作用，妨碍生命活动或使停止生长，甚至死亡。

而不同于无选择性的普通消毒剂或杀菌剂。

抗生素的抗菌活性主要表现为抑菌、杀菌和溶菌三种现象。

这三种作用之间并没有截然的界限。

抗生素抗菌作用的表现与使用浓度、作用时间、敏感微生物种类以及周围环境条件都有关系。

（ 2 ）抗生素的作用具有选择性，不同抗生素对不同病原菌的作用不一样。

对某种抗生素敏感的病原菌种类称为该抗生素的抗生谱（抗菌谱）。

例如淡紫灰链霉菌（Streptomyces lavadulae）产生的卮立霉素只对少数病毒有医疗作用，对细菌、真菌和其他多数病毒都没有作用。

广谱抗生素对多种病原菌有抗生作用，例如青霉素对多种革兰氏阳性细菌都有良好药效，链霉素对多种革兰氏阳性和阴性细菌都有良好药效，对结核杆菌有特殊的疗效。

（ 3 ）有效作用浓度。

抗生素是一种生理活性物质。

各种抗生素一般都在很低浓度下对病原菌就发生作用，这是抗生素区别于其他化学杀菌剂的又一主要特点。

各种抗生素对不同微生物的有效浓度各异，通常以抑制微生物生长的最低浓度作为抗生素的抗菌强度，简称有效浓度。

有效浓度越低，表明抗菌作用越强。

有效浓度在100 mg/L以上的属作用强度较低的抗生素，有效浓度在l mg/L以下是作用强度高的抗生素。

2 、抗生素作用机制
据研究抗生素的作用位点大致有以下几种：有的抑制细胞壁的形成，有的影响细胞膜的功能，有的干扰蛋白质的合成，有的阻碍核酸的合成等。

（ 1 ）、抑制细胞壁的合成有些抗生素如青霉素、杆菌肽、环丝氨酸等能抑制细胞壁肽聚糖的合成。

细胞壁肽聚糖的N-乙酰胞壁酸上的短肽链带有四个氨基酸（即L-丙氨酸、D-谷氨酸、L-赖氨酸、D-丙氨酸）的一条四肽链。

而青霉素的内酰胺环结构与D-丙氨酸末端结构很相似，从而能够占据D-丙氨酸的位置与转肽酶结合，并将酶灭活，肽链彼此之间无法连接，因而抑制了细胞壁的合成。

又如多氧霉素（Polyoxin) 是一种效果很好的杀真菌剂，其作用是阻碍细胞壁中几丁质的合成，因此对细胞壁主要由纤维素组成的藻类就没有什么作用。

（ 2 ）、影响细胞膜的功能某些抗生素，尤其是多肽类抗生素如多粘菌素、短杆菌素等，主要引起细胞膜损伤，导致细胞物质泄漏。

如在多粘菌素分子内含有极性基团和非极性部分，极性基团与膜中磷脂起作用，而非极性部分则插入膜的疏水区，在静电引力作用下，膜结构解体，菌体内的重要成分如氨基酸、核苷酸和钾离子等漏出，造成细菌细胞死亡。

作用于真菌细胞膜的大部分是多烯类抗生素，如制霉菌素、两性霉素等。

它们主要与膜中的固醇类结合，从而破坏膜的结构引起细胞内物质泄漏，表现出抗真菌作用。

（ 3 ）、干扰蛋白质合成能干扰蛋白质合成的抗生生种类较多，它们都能通过抑制蛋白质生物合成来抑制微生物的生长，而并非杀死微生物。

不同的抗生素抑制蛋白质合成的机制不同，有的作用于核糖体30 S亚基，有的则作用于50 S亚基，以抑制其活性。

（ 4 ）、阻碍核酸的合成这类抗生素主要是通过抑制DNA或RNA的合成而抑制微生物细胞的正常生长繁殖。

如丝裂霉素通过与核酸上的碱基结合，形成交叉连结的复合体以阻碍双链DNA的解链，影响DNA的复制。

博莱霉素可切断DNA的核苷酸链，降低DNA分子量，干扰DNA的复制。

利福霉素能与RNA 合成酶结合，抑制 RNA 合成酶反应的起始过程。

放线菌素D能阻止依赖于DNA 的RNA合成。

3 、抗生素的分类
目前已知的抗生素种类很多，根据其化学结构可把抗生素分为以下九大类：①β-内酰胺类抗生素，其分子中含β-内酰胺环，如青霉素、头孢菌素C。

②氨
基糖苷类抗生素，以氨基环醇为中心的衍生物，与氨基糖或戊糖组成聚三糖或聚四糖，如链霉素、卡那霉素、春雷霉素、井岗霉素。

③大环内酯类抗生素，分子中含有一个大环内酯作为配糖体，以糖苷键和l~3个分子的糖相连，如红霉素、夹竹桃霉素、麦迪霉素、稻瘟霉素。

④多肽类抗生素，由多种氨基酸经肽键缩合而成，如多粘菌素、杆菌肽。

⑤多烯大环内酯类抗生素，分子中含3~7个双键的大环内酯，有的含糖，有的不含糖，如制霉菌素、两性霉素。

⑥芳香族类抗生素，分子中含有苯环衍生物，如氯霉素、灰黄霉素。

⑦蒽环类抗生素，这类抗生素是以蒽环酮为配基，在7或10位与一种或多种不同糖相连的糖苷类化合物。

⑧四环素类抗生素，其分子中含四环结构，酸碱两性物质，这类抗生素是四环素、土霉素、金霉素等抗生素的总称。

⑨其他抗生素，如放线菌酮、庆丰霉素、磷霉素等。

（二）、耐药性菌株及其产生
一种抗生素对它的敏感对象是通过一定的抗菌机制起作用的，但由于长期使用某一种抗菌药物，会使微生物产生对药物的适应性或称抗性。

例如葡萄球菌的有些菌株能抗青霉素就是由于细菌的遗传变异，产生了能形成青霉素酶的突变株，青霉素可被青霉素酶（β-内酰胺酶）降解而失效。

在青霉素G开始应用于医疗实践时，绝大多数葡萄球菌对它是敏感的，但现在几乎所有的医院里都能分离到抗青霉素的葡萄球菌。

青霉素的用药剂量也从几个单位剧增到现在的80万甚至100万单位。

很多抗性菌株是由于带有特定抗性基因的质粒（R质粒）通过交配转移即基因的水平漂移而产生的，有的菌株可以接受多种R质粒而成为多抗性菌株，它们不仅会使抗生素医疗带来困难，而且有可能继而成为一种新的威胁即无药可治。