脑血管病的二级预防

脑血管病的二级预防

脑血管病是危害人类健康的三大杀手之一。在世界范围内，其致残率高居第一，在疾病谱中因脑血管而死亡者，在日本占第二位，在美国等西方发达国家占第三位，而在我国近年来已跃居榜首。中风一旦发病，再发率很高。在美国，每年约600000新的或复发性的中风病人中，500000例为中风首发，有100000例是中风复发的病人。统计结果显示，大约25%脑血管病幸存者在2年内再发，而5年内有大约40%患者再次复发，其中65%为缺血性脑中风。原发卒中后，再次卒中的危险性与一般人群相比升高9倍，再次中风的患者预后更差，70%-80%常导致严重的致残或死亡。

近三十年来，在美国，中风的一级预防（控制危险因素，防止中风发生）取得了令人瞩目的成效，其发病率呈逐年降低趋势。中风的二级预防（Secondary Prevention of Stroke）是对已发生过中风的患者采用各种相关措施预防其再发。再次复发往往是多因素交叉作用导致。流行病学资料显示[1]，首次发作为脑血栓形成者再次发作多仍为血栓形成，而脑栓塞约38%转变为其它类型如血栓形成，腔隙性梗死超过半数再发为脑血栓形成。

（一）．目前针对脑血管病的二级预防的医疗措施，国内外大致有以下几方面

1. 管理血压

高血压本身既是常见的心血管疾病，又是中风的独立危险因素。我国10组人群前瞻性研究表明，收缩压每增加10 mmHg，缺血性和出血性中风分别增加47%和54%；反之，另一项包括我国在内的东亚人群合作研究显示，人群舒张压每降低 5 mmHg，脑中风的相对危险度降低44%。PATS （Post-stroke Antihypertensive Treatment Study）合作组进行了中风后降压的随机、双盲、安慰剂对照研究,入组病人共计5665例,平均血压为154/93mmHg,平均年龄60岁。跟踪三年的研究结果表明,indapamide（吲达帕胺）2.5mg治疗组平均降低舒缩压89→87 mmHg和149→144 mmHg，使致命与非致命性脑卒中事件下降29%。近年一项来自包括亚洲、欧洲多中心（172个）PROGRESS研究显示,共6105例既往有中风和TIA患者中，与安慰剂组比较，单用4mg/d perindopril（培哚普利）治疗组在降舒缩压5/3 mm Hg时降低中风发生率并不明显，而perindopril+indapamide合并用药组降低达43%。

控制血压对于高血压性脑出血的二级预防显得极为重要，难治性高血压一线联合用药方案推荐:

1）α受体阻滞剂(特拉唑嗪、盐酸乌拉地尔、多沙唑嗪)+利尿剂+β受体阻滞剂，

2）ACEI+利尿剂+β受体阻滞剂（α受体阻滞剂）；

3）ACEI+利尿剂+钙受体阻滞剂（α受体阻滞剂）；

4）血管扩张剂（米诺地尔、肼苯达嗪）+利尿剂+β受体阻滞剂

治疗高血压可以预防中风的再发,减少并发症，但由于个体化差异，在临床中需要具体分析、区别对待,多数患者中风为老年人,对药物治疗较为敏感,可增加低血压的危险性,对正常血压的中风患者则更需谨慎。主要策略是长期、积极、有效地将血压控制在目标水平，同时注重对靶器官保护。

2. 控制血脂、血糖

业已证实，高血脂、糖尿病是缺血性中风的危险因素。降低血脂是否对中风二级预防有益,以往一直存在争议。11个随机双盲的基本分析表明,降低胆固醇对二级预防无明显效果,但自从他汀类降脂药问世后,上述结论面临挑战,法国一项病例数超过32000的随机大样本临床研究表明，长期应用statin可以是二级缺血性中风预防行之有效的手段（Ⅰ级证据），Meta-analysis显示simvastatin与pravastatin效果接近，能使中风的危险性下降25%。但目前对出血性中风没有资料证实有益,而低脂能增加出血性中风的危险性（尤其在LDL<1.8mmol/L时），应引起警惕和重视。

合并糖尿病患者应根据其类型和糖耐量、胰岛素抵抗等情况选择使用降糖药，使血糖长期维持在合理范围。

近年认为，胰岛素抵抗是贯穿多种相关疾病的纽带，胰岛素抵抗和胰岛素抵抗综合征（代谢综合征）是导致高血压病、糖尿病和心脑血管病的“共同土壤”。因此，以胰岛素抵抗为靶点，通过饮食疗法、运动、减肥疗法，胰岛素增敏，控制血糖、血脂、血压，抗血凝、血粘等系列措施，改善胰岛素抵抗疾病基础，将使中风的二级预防提高到一个新的层次。

3. 抗血小板治疗

(1)阿司匹林（Aspirin）

过去的20年中, Aspirin是作为缺血性中风第二级预防的标准药物来应用的(Ⅰ级证据）。在大规模的临床研究中,对于曾患过TIA或缺血性中风的病人, Aspirin可使缺血事件的相对危险性下降13%-15%。

在Aspirin进行脑卒中预防应用剂量问题上,目前尚无统一标准。在二级预防中的剂量,长期以来,一直存有争议。目前已形成了多数学者公认的剂量范围,欧洲国家常用150-325mg/d,美洲国家趋向用量高达650-1300mg/d,1998年中华医学会神经病学分会提出的急性缺血性脑卒中患者处理建议中, Aspirin用于脑卒中二级预防推荐剂量为50-100 mg/d。

Aspirin在二级预防,最佳疗程目前尚无定论,据目前临床观察结果显示,1年末和3年末的疗程比较,疗程越长,疗效越显著,故建议在已有动脉粥样硬化者,无特殊禁忌情况下,长期治疗是有效的。

(2)双嘧达莫(潘生丁,Upyridamole)

一般认为，双嘧达莫单独应用无确切预防效果,其最常见的不良反应为头痛，多数患者继续用药后可消失。大规模的欧洲卒中预防研究(ESPS-2) 收入了近期发生非致残性卒中或TIA的6602例患者，研究发现单独应用双嘧达莫(400 mg/d)或Aspirin(50 mg/d)可以明显改善预后或减少再次卒中的发生率；联合治疗组可使卒中的危险度明显下降（37%），优于阿司匹林组（18%）及缓释型双嘧达莫组（16%）。阿司匹林与缓释型双嘧达莫的联合用药患者耐受性更好（Ⅰ级证据），这为阿司匹林卒中二级预防提供了另一种选择。

(3)噻氯匹啶（Ticlopidine）

Ticlopidine为一种合成的强效抗血小板剂,主要作用机理为抑制ADP诱导的血小板聚集,此外,对血小板的释放反应也有一定的抑制作用。Ticlopidine的代谢产物也有上述作用。

在Ticlopidine与Aspirin的比较研究中, Ticlopidine对缺血性事件的预防效果优于Aspirin,相对危险性较Aspirin低。北美56个研究中心比较了Ticlopidine与Aspirin的疗效，3个月内有TIA、RIND和轻度中风及一过性单眼视觉缺失3069例，随机、双盲服用Ticlopidine 250mg，Bid和Aspirin 650mg，Bid，随访2～6年，结果发现Ticlopidine组致命或非致命性中风相对危险率降低47.6%(P=0.0004)。死亡或中风死亡率相对危险率降低42.0%(P=0.048)。

对有急性脑缺血危象或轻度脑卒中病史者，服用Ticlopidine 500 mg/d比服用Aspirin 1300 mg/d脑卒中死亡率降低12%～21%；动脉粥样硬化引起脑栓塞患者，服用500 mg/d可使死亡危象降低30%；另一实验结果Ticlopidine 250 mg/d，也可明显降低脑卒中危象，较Aspirin 650 mg/d效果好[13]。虽然Ticlopidine预防脑卒中二级预防的效果优于Aspirin，但因其价格较高并有严重的不良反应如腹泻、中性粒细胞减少和血小板减少性紫癜等，推荐用于对Aspirin不能耐受，或服用Aspirin期间仍有缺血性缺血事件发生的患者。

加拿大、美国Ticlopidine研究组观察了1072例新近(1周～4月)患血栓栓塞性卒中患者，随访3年，发现Ticlopidine降低血管突发事件相对危险率为30.2%(P=0.006)。瑞典6个研究中心观察687例间歇性跛行患者，其血管突发事件减少41%(P=0.007)。

服用Ticlopidine后腹泻、皮肤过敏等副作用较Aspirin稍多，而出血(紫癜、鼻出血常见)现象两者相似。CATS发现有0.8%的患者出现重度粒细胞减少，常在治疗后1～3个月内发生，但在停药后3个月内血象都能恢复正常。因此服药后的前3个月内，应每2周检查一次全血细胞计数以筛查出这种潜在的副作用。由于延长出血时间，对出血倾向患者慎用，对肝功能衰竭、活动性出血患者禁用。

常用剂量为:欧美250-500 mg/d,中国为250 mg/d。有研究认为,中国人250 mg/qod,可取得与250 mg/d同样的疗效,但不良反应和费用明显减少。

(4)氯吡格雷（Clopidogel）

Clopidogel的化学结构与Ticlopidine相近，活性高于Ticlopidine。Clopidegel通过选择性不可逆地和血小板ADP受体结合，抑制血小板聚集而防止血栓形成，Clopidogel 75mg每日1次与Ticlopidine 250mg每日2次抑制效率相同。Clopidogel 预防缺血性事件发生要略优于Aspirin (Ⅰ级证据)。在历时3年384个国际性研究中心对缺血危险病人进行Clopidogel与Aspirin的比较试验（Clopidogel and Aspirin）对照研究(CAPRIE)中，对19,185例1周～半年内患有缺血性脑卒中、心肌缺血或外周交感性动脉血管疾病的患者进行了临床研究，服用Clopidogel (75 mg/d)较Aspirin(325 mg/d)组缺血性脑卒中年发生率下降8.7%。非致死性颅内出血和出血性死亡发生率(0.39%)亦较Aspirin组(0.53%)低。胃肠道不适和出血发生率亦较低。虽然Clopidogel