细胞生物学-细胞衰老与死亡
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❖ VDAC:
voltage dependent anion channel，即电压 依赖性阴离子通道；
❖ Apaf1:
apoptosis protease activating factor-1，即 凋亡酶激活因子-1。 Apaf1的N端有CARD结构域， 能与caspase9结合，C端 与细胞色素C结合；
❖ 活化的caspase 再切割其他的 caspase，即为 caspase级联反 应（caspase cascade）。
Caspase能切割 细胞质蛋白质或 核纤层蛋白
caspase家族与细胞凋亡
❖ 目前认为细胞凋亡的起始者（caspase 2， 8，9和 10）和执行者（caspase 3，6和7） 之间存在着上下游关系，即起始者活化执 行者。
❖ 从细胞周期的角度讲，衰老的细胞是指一 群不同于G0期细胞的, 永久离开细胞周期 的衰退细胞。
❖ 细胞衰老是客观存在的，不仅体外培养的 细胞存在衰老现象，体内细胞更是有一定 的寿命。不分裂的细胞会衰老、死亡；分 裂旺盛的细胞，甚至是肿瘤细胞，也存在 着衰老的现象。所以，细胞衰老是细胞生 命活动的基本特征之一。
❖ 线粒体的老化变形是第一道防线受损的表现 线粒体是自由基浓度最高的细胞器 mtDNA最容易发生突变 脑、心和骨骼肌的氧负荷最大，是最容易衰老的组织器官
❖ 超氧化物歧化酶的灭活是第二道防线的削弱
超氧化物歧化酶
过氧化氢酶
❖ 最后一道防线是维生素E含量下降
谷胱甘肽过氧化物酶
Mn-SOD H2O2
GSH-Px
❖ caspase 3和7具有相似的作用，能降解 PARP和DEF-45(DNA fragmentation factor 45)，导致DNA修复的抑制并启动 DNA的降解；
❖ Caspase6能降解lamin和keratin，导致核 纤层和细胞质骨架（中间纤维）的崩解。
起始者 执行者
Caspases can be activated by extrinsic or intrinsic signals
❖ 膜系统的变化 膜脂发生改变，膜的微粘度增加，侧向运动的能力减 弱。细胞的间隙连接减少，细胞表面电荷的负值减小， 细胞表面的蛋白多糖组成明显变化；
❖ 致密体的生成 溶酶体内积累大量脂褐质（老年色素）。
细胞衰老的原因和假说
❖ 蛋白质、核酸合成的差错突变说 ❖ 代谢废物积累说 ❖ 免疫学说 ❖ 脑的衰老假说 ❖ 端粒与衰老（生物钟） ❖ 自由基理论
衰老细胞的结构变化
❖ 细胞核的变化 体积增大、核膜内折、染色质固缩化、端粒变短， DNA甲基化程度增加；
❖ 内质网的变化 内质网排列无序，膜腔膨胀，膜面上核糖体减少；
❖ 线粒体的变化 线粒体的数量随着年龄的增大而减少，而其体积则随着 年龄的增大而增大。线粒体DNA的损伤程度增加，线粒 体DNA的转录产物减少；
caspase的活化
❖ 细胞质中合成的caspase以无活性的酶原（ pro-enzyme）状 态存在；
❖ caspase的活化需在大小亚基的连接区的天冬氨酸位点上进行 切割成为异二聚体，即为具有活性的酶。
caspase cascade
❖ caspase通过被 其他caspase的 切割而活化；
细胞凋亡 与
坏死的 区别
凋亡小体 巨噬细胞
Differences of apoptosis and necrosis
坏死 Necrosis ❖ 没有染色质固缩 ❖ 细胞膜发生渗漏 ❖ 炎症反应 ❖ 影响周围其他细胞
凋亡 Apoptosis ❖ 染色质固缩 ❖ 形成凋亡小体 ❖ 细胞膜不发生渗漏 ❖ 没有炎症反应 ❖ 凋亡小体被吞噬 ❖ 不影响周围其他细胞
Hayflick界限（即最大分裂次数）
❖ 培养的二倍体细胞不是不死的，而是有一 定寿命的；其增殖能力不是无限的，而是 有一定界限的，平均传代40—60次，就表 现出明显的衰老、退化和死亡的过程。
❖ 物种寿命与培养细胞寿命之间存在着相互 关系，如龟的寿命可达175岁，其传代次数 达到90—125次；小鼠寿命为3.5年，其传 代次数仅为14—28次。
Disorders associated with excessive apoptosis ❖ 艾滋病 AIDS ❖ 早老性痴呆 Alzheimer’s ❖ Parkinson’s ❖ 再生障碍性贫血Aplastic anemia ❖ 酒精中毒Alcoholism ❖ 缺血Ischemia (myocardial infarction, stroke, reperfusion)
细胞凋亡的形态学特征
❖ 染色质开始浓缩，桥粒与中间纤维的连接被破坏，细胞膜形 成膜泡，膜中糖蛋白的组成发生很大变化。
❖ 膜泡形成凋亡小体（apoptotic body），凋亡小体通过特 异识别被周围细胞或巨噬细胞吞噬，然后被溶酶体分解。
细胞凋亡的生化特征
❖ DNA发生核小体 间的断裂，结果产 生180~200bp的整 数倍片段，故琼脂 糖凝胶电泳呈现梯 状条带。
细胞受损启动细胞凋亡： ❖ 细胞色素c 从线粒体释放； ❖ Cytochrome-c 与 Apaf1结合 ❖ Apaf1 募集 procaspase-9 ❖ 通过自身剪接而激活caspase-9，引起 caspase cascade.
Cell - intrinsic activation of caspase cascade
❖ 自由基是具有不成对电子的原子、分子或离 子，显示极活泼的化学活性，如超氧阴离子 自由基、羟自由基、脂自由基、过氧化脂质 等
脂自由基 脂过氧自由基
❖ 活性氧与细胞的许多功能活动和疾病有关， 如分裂、吞噬、炎症、衰老、肿瘤、辐射、 解毒、缺血再灌注综合症等。
❖ 氧自由基形成最早，羟自由基作用最强，过 氧化脂质连锁循环最持久
H2O
CuZn-SOD
H2O2 GSH-Px
H2O 细胞质
线粒体
H2O2 Cat
H2O
过氧物酶体
细胞死亡
❖ 细胞死亡有两种方式，即坏死和凋亡。
❖ 坏死（necrosis)是指极端的物理、化学因素 或严重的病理性刺激引起的细胞损伤和死亡。 细胞膜发生渗漏，细胞内容物释放到胞外， 导致炎症反应。
❖ 细胞凋亡 (apoptosis) 是一种主动的、由基 因决定的细胞自我破坏的过程，也称为细胞 程序性死亡（programmed cell death, PCD)。细胞凋亡时细胞膜的完整性保持良好， 不引发炎症反应。
❖ 彗星电泳法 将单个细胞悬浮于琼脂糖凝胶中，经裂解处理后，再在电场中
进行短时间的电泳，并用荧光染料染色，凋亡细胞中形成的 DNA降解片段，在电场中泳动速度较快，呈现出一种彗星式的 图案；而正常的无DNA断裂的核在泳动时保持圆球形； ❖ 流式细胞分析 根据凋亡细胞DNA断裂和丢失，采用碘化丙锭(PI)使DNA产生 激发荧光，用流式细胞仪检出凋亡的亚二倍体细胞，同时也可 观察细胞周期的状态。
❖ CARD:
Caspase recruitment domain, 即Caspase募集 结构域。
What regulates intracellular activation of
caspases ?
❖ Bcl2蛋白家族调节细胞色素C从线粒体的释放， ❖ Bcl2成员之间的二聚体化是实现其功能的重要形式。
❖ 抑制氧自由基的产生，就可控制其他活性自 由基的形成，因此控制氧自由基是关键
❖ 自由基引起脂质过氧化， 膜饱和脂肪酸相对增多 使膜变得刚性，严重影 响生物膜的功能
❖ 脂过氧自由基可分解成 丙二醛，丙二醛具很强 的交联性质，能与蛋白 质或核酸交联成Schiff 氏碱。
❖ 这种交联物具荧光色素 性质，难溶于水，不易 排除，因此在细胞内堆 积，以至妨碍细胞的功 能活动，常随年龄老化 而增加，故称为老年色 素或脂褐质。
外在信号
内在信号
Cell - extrinsic activation of caspase cascade
❖ 细胞表面具有死亡受体（death receptor） Fas，属于肿瘤坏死因子受体超家族； ❖ 三聚体的Fas与配体（FasL）结合； ❖ 募集接头蛋白FADD和 procaspase-8； ❖ 通过自身剪接，产生caspase-8 ，引起caspase cascade。
线虫具有固定的959个体细胞
咽 口
背神经索 肠
肠腔
排泄细胞
性腺 腹神经索
直肠
肛门
细胞凋亡的调控
❖ 研究发现有11个基因与线虫的细胞凋亡有关; ❖ ced3和ced4基因是决定细胞凋亡所必需的; ❖ ced9基因抑制细胞凋亡; ❖ Ced3的哺乳类同源物是ICE（Caspase 9)，
Ced4的哺乳类同源物是Apaf1， Ced9的哺乳类同源物是BCL2。
❖ 清除发育不正常的细胞； ❖ 清除已完成任务的细胞； ❖ 清除有损伤或有害的细胞。
诱导细胞凋亡的因子
❖ 物理性因子 射线，较温和的温度刺激等。
❖ 化学及生物因子 活性氧自由基 钙离子 正常பைடு நூலகம்理因子的失调等
与细胞凋亡相关的疾病
Disorders associated with inhibition of apoptosis ❖ 乳腺癌Breast cancer ❖ 前列腺癌Prostate cancer ❖ 卵巢癌Ovarian cancer ❖ 滤泡状淋巴瘤Follicular lymphoma ❖ 狼疮Lupus ❖ 病毒感染Viral infections (e.g. adeno, herpes, pox)
细 胞 数
G1期 细胞
G2/M期 细胞
凋亡细胞
Examples of function of apoptosis during animal development
细胞凋亡的生物学作用
❖ 清除没有用的细胞，这些细胞大多在发育 早期阶段死亡；
❖ 清除多余的细胞，在发育过程中某些细胞 产生过多，则多余细胞发生凋亡；
❖ 组织转谷氨酰胺 酶的积累并达到较 高的水平。
细胞凋亡的检测
❖ 形态学观测 应用各种染色法可观察到凋亡细胞的各种形态学特征；
❖ DNA电泳 凋亡细胞中DNA片段呈现出梯状条带；
❖ DNA断裂的原位末端标记法 凋亡细胞的核DNA中产生的3’-OH末端，可借助一种可观测的 标记物，如荧光素进行原位标记，并用荧光显微镜进行观察；
细胞衰老与死亡 (Cell senescence
and apoptosis)
衰老(aging/senescence)
❖ 指生物发育成熟后，在正常情况下随着 年龄的增加，机能减退，内环境稳定性 下降，结构组分退行性变化，趋向死亡 的不可逆现象。
❖ 衰老过程发生在生物界的整体水平、细 胞水平和分子水平等不同的层次上。
❖ 活化的caspase2、8、10使 凋亡执行者caspase3、7活 化，引起caspase级联反应。
❖ caspase3、7 可以激活 DNase，引起DNA降解。 Caspase3还可以切割活化 caspase6，引起细胞骨架 的降解。
Cell - intrinsic activation of caspase cascade
caspase半胱氨酸天门冬氨酸 特异蛋白酶
❖ Caspases是从cysteine aspartic acid specific protease的词头和词尾缩写衍生过 来的；
❖ caspase存在于细胞质中，能特异地断开天 冬氨酸残基后面的肽键；
❖ 切割的结果或是活化某种蛋白，或是使某种 蛋白失活，但从不完全降解一种蛋白质。
生长发育衰老死亡是生物的普遍规律
❖ 对单细胞生物来讲，细胞的衰老死亡和机体 的衰老死亡是统一的概念；而对多细胞生物 来讲两者是不同的。
❖ 在有机体漫长的生命历程中，经历着无数次 的新老细胞的更替，如血液中的红细胞和白 细胞，各种上皮细胞等。
❖ 然而，重要器官的细胞衰老死亡却是机体衰 老死亡的基础或直接原因。
Cell - extrinsic activation of
caspase cascade
❖ 当Fas被FasL配体启动，或 TNF（肿瘤坏死因子）受体 被TNF启动时，会形成受体、 FADD和Caspase酶原组成 的复合物，将凋亡起始者 caspase2、8、10聚集在细 胞膜附近，切割活化。
voltage dependent anion channel，即电压 依赖性阴离子通道；
❖ Apaf1:
apoptosis protease activating factor-1，即 凋亡酶激活因子-1。 Apaf1的N端有CARD结构域， 能与caspase9结合，C端 与细胞色素C结合；
❖ 活化的caspase 再切割其他的 caspase，即为 caspase级联反 应（caspase cascade）。
Caspase能切割 细胞质蛋白质或 核纤层蛋白
caspase家族与细胞凋亡
❖ 目前认为细胞凋亡的起始者（caspase 2， 8，9和 10）和执行者（caspase 3，6和7） 之间存在着上下游关系，即起始者活化执 行者。
❖ 从细胞周期的角度讲，衰老的细胞是指一 群不同于G0期细胞的, 永久离开细胞周期 的衰退细胞。
❖ 细胞衰老是客观存在的，不仅体外培养的 细胞存在衰老现象，体内细胞更是有一定 的寿命。不分裂的细胞会衰老、死亡；分 裂旺盛的细胞，甚至是肿瘤细胞，也存在 着衰老的现象。所以，细胞衰老是细胞生 命活动的基本特征之一。
❖ 线粒体的老化变形是第一道防线受损的表现 线粒体是自由基浓度最高的细胞器 mtDNA最容易发生突变 脑、心和骨骼肌的氧负荷最大，是最容易衰老的组织器官
❖ 超氧化物歧化酶的灭活是第二道防线的削弱
超氧化物歧化酶
过氧化氢酶
❖ 最后一道防线是维生素E含量下降
谷胱甘肽过氧化物酶
Mn-SOD H2O2
GSH-Px
❖ caspase 3和7具有相似的作用，能降解 PARP和DEF-45(DNA fragmentation factor 45)，导致DNA修复的抑制并启动 DNA的降解；
❖ Caspase6能降解lamin和keratin，导致核 纤层和细胞质骨架（中间纤维）的崩解。
起始者 执行者
Caspases can be activated by extrinsic or intrinsic signals
❖ 膜系统的变化 膜脂发生改变，膜的微粘度增加，侧向运动的能力减 弱。细胞的间隙连接减少，细胞表面电荷的负值减小， 细胞表面的蛋白多糖组成明显变化；
❖ 致密体的生成 溶酶体内积累大量脂褐质（老年色素）。
细胞衰老的原因和假说
❖ 蛋白质、核酸合成的差错突变说 ❖ 代谢废物积累说 ❖ 免疫学说 ❖ 脑的衰老假说 ❖ 端粒与衰老（生物钟） ❖ 自由基理论
衰老细胞的结构变化
❖ 细胞核的变化 体积增大、核膜内折、染色质固缩化、端粒变短， DNA甲基化程度增加；
❖ 内质网的变化 内质网排列无序，膜腔膨胀，膜面上核糖体减少；
❖ 线粒体的变化 线粒体的数量随着年龄的增大而减少，而其体积则随着 年龄的增大而增大。线粒体DNA的损伤程度增加，线粒 体DNA的转录产物减少；
caspase的活化
❖ 细胞质中合成的caspase以无活性的酶原（ pro-enzyme）状 态存在；
❖ caspase的活化需在大小亚基的连接区的天冬氨酸位点上进行 切割成为异二聚体，即为具有活性的酶。
caspase cascade
❖ caspase通过被 其他caspase的 切割而活化；
细胞凋亡 与
坏死的 区别
凋亡小体 巨噬细胞
Differences of apoptosis and necrosis
坏死 Necrosis ❖ 没有染色质固缩 ❖ 细胞膜发生渗漏 ❖ 炎症反应 ❖ 影响周围其他细胞
凋亡 Apoptosis ❖ 染色质固缩 ❖ 形成凋亡小体 ❖ 细胞膜不发生渗漏 ❖ 没有炎症反应 ❖ 凋亡小体被吞噬 ❖ 不影响周围其他细胞
Hayflick界限（即最大分裂次数）
❖ 培养的二倍体细胞不是不死的，而是有一 定寿命的；其增殖能力不是无限的，而是 有一定界限的，平均传代40—60次，就表 现出明显的衰老、退化和死亡的过程。
❖ 物种寿命与培养细胞寿命之间存在着相互 关系，如龟的寿命可达175岁，其传代次数 达到90—125次；小鼠寿命为3.5年，其传 代次数仅为14—28次。
Disorders associated with excessive apoptosis ❖ 艾滋病 AIDS ❖ 早老性痴呆 Alzheimer’s ❖ Parkinson’s ❖ 再生障碍性贫血Aplastic anemia ❖ 酒精中毒Alcoholism ❖ 缺血Ischemia (myocardial infarction, stroke, reperfusion)
细胞凋亡的形态学特征
❖ 染色质开始浓缩，桥粒与中间纤维的连接被破坏，细胞膜形 成膜泡，膜中糖蛋白的组成发生很大变化。
❖ 膜泡形成凋亡小体（apoptotic body），凋亡小体通过特 异识别被周围细胞或巨噬细胞吞噬，然后被溶酶体分解。
细胞凋亡的生化特征
❖ DNA发生核小体 间的断裂，结果产 生180~200bp的整 数倍片段，故琼脂 糖凝胶电泳呈现梯 状条带。
细胞受损启动细胞凋亡： ❖ 细胞色素c 从线粒体释放； ❖ Cytochrome-c 与 Apaf1结合 ❖ Apaf1 募集 procaspase-9 ❖ 通过自身剪接而激活caspase-9，引起 caspase cascade.
Cell - intrinsic activation of caspase cascade
❖ 自由基是具有不成对电子的原子、分子或离 子，显示极活泼的化学活性，如超氧阴离子 自由基、羟自由基、脂自由基、过氧化脂质 等
脂自由基 脂过氧自由基
❖ 活性氧与细胞的许多功能活动和疾病有关， 如分裂、吞噬、炎症、衰老、肿瘤、辐射、 解毒、缺血再灌注综合症等。
❖ 氧自由基形成最早，羟自由基作用最强，过 氧化脂质连锁循环最持久
H2O
CuZn-SOD
H2O2 GSH-Px
H2O 细胞质
线粒体
H2O2 Cat
H2O
过氧物酶体
细胞死亡
❖ 细胞死亡有两种方式，即坏死和凋亡。
❖ 坏死（necrosis)是指极端的物理、化学因素 或严重的病理性刺激引起的细胞损伤和死亡。 细胞膜发生渗漏，细胞内容物释放到胞外， 导致炎症反应。
❖ 细胞凋亡 (apoptosis) 是一种主动的、由基 因决定的细胞自我破坏的过程，也称为细胞 程序性死亡（programmed cell death, PCD)。细胞凋亡时细胞膜的完整性保持良好， 不引发炎症反应。
❖ 彗星电泳法 将单个细胞悬浮于琼脂糖凝胶中，经裂解处理后，再在电场中
进行短时间的电泳，并用荧光染料染色，凋亡细胞中形成的 DNA降解片段，在电场中泳动速度较快，呈现出一种彗星式的 图案；而正常的无DNA断裂的核在泳动时保持圆球形； ❖ 流式细胞分析 根据凋亡细胞DNA断裂和丢失，采用碘化丙锭(PI)使DNA产生 激发荧光，用流式细胞仪检出凋亡的亚二倍体细胞，同时也可 观察细胞周期的状态。
❖ CARD:
Caspase recruitment domain, 即Caspase募集 结构域。
What regulates intracellular activation of
caspases ?
❖ Bcl2蛋白家族调节细胞色素C从线粒体的释放， ❖ Bcl2成员之间的二聚体化是实现其功能的重要形式。
❖ 抑制氧自由基的产生，就可控制其他活性自 由基的形成，因此控制氧自由基是关键
❖ 自由基引起脂质过氧化， 膜饱和脂肪酸相对增多 使膜变得刚性，严重影 响生物膜的功能
❖ 脂过氧自由基可分解成 丙二醛，丙二醛具很强 的交联性质，能与蛋白 质或核酸交联成Schiff 氏碱。
❖ 这种交联物具荧光色素 性质，难溶于水，不易 排除，因此在细胞内堆 积，以至妨碍细胞的功 能活动，常随年龄老化 而增加，故称为老年色 素或脂褐质。
外在信号
内在信号
Cell - extrinsic activation of caspase cascade
❖ 细胞表面具有死亡受体（death receptor） Fas，属于肿瘤坏死因子受体超家族； ❖ 三聚体的Fas与配体（FasL）结合； ❖ 募集接头蛋白FADD和 procaspase-8； ❖ 通过自身剪接，产生caspase-8 ，引起caspase cascade。
线虫具有固定的959个体细胞
咽 口
背神经索 肠
肠腔
排泄细胞
性腺 腹神经索
直肠
肛门
细胞凋亡的调控
❖ 研究发现有11个基因与线虫的细胞凋亡有关; ❖ ced3和ced4基因是决定细胞凋亡所必需的; ❖ ced9基因抑制细胞凋亡; ❖ Ced3的哺乳类同源物是ICE（Caspase 9)，
Ced4的哺乳类同源物是Apaf1， Ced9的哺乳类同源物是BCL2。
❖ 清除发育不正常的细胞； ❖ 清除已完成任务的细胞； ❖ 清除有损伤或有害的细胞。
诱导细胞凋亡的因子
❖ 物理性因子 射线，较温和的温度刺激等。
❖ 化学及生物因子 活性氧自由基 钙离子 正常பைடு நூலகம்理因子的失调等
与细胞凋亡相关的疾病
Disorders associated with inhibition of apoptosis ❖ 乳腺癌Breast cancer ❖ 前列腺癌Prostate cancer ❖ 卵巢癌Ovarian cancer ❖ 滤泡状淋巴瘤Follicular lymphoma ❖ 狼疮Lupus ❖ 病毒感染Viral infections (e.g. adeno, herpes, pox)
细 胞 数
G1期 细胞
G2/M期 细胞
凋亡细胞
Examples of function of apoptosis during animal development
细胞凋亡的生物学作用
❖ 清除没有用的细胞，这些细胞大多在发育 早期阶段死亡；
❖ 清除多余的细胞，在发育过程中某些细胞 产生过多，则多余细胞发生凋亡；
❖ 组织转谷氨酰胺 酶的积累并达到较 高的水平。
细胞凋亡的检测
❖ 形态学观测 应用各种染色法可观察到凋亡细胞的各种形态学特征；
❖ DNA电泳 凋亡细胞中DNA片段呈现出梯状条带；
❖ DNA断裂的原位末端标记法 凋亡细胞的核DNA中产生的3’-OH末端，可借助一种可观测的 标记物，如荧光素进行原位标记，并用荧光显微镜进行观察；
细胞衰老与死亡 (Cell senescence
and apoptosis)
衰老(aging/senescence)
❖ 指生物发育成熟后，在正常情况下随着 年龄的增加，机能减退，内环境稳定性 下降，结构组分退行性变化，趋向死亡 的不可逆现象。
❖ 衰老过程发生在生物界的整体水平、细 胞水平和分子水平等不同的层次上。
❖ 活化的caspase2、8、10使 凋亡执行者caspase3、7活 化，引起caspase级联反应。
❖ caspase3、7 可以激活 DNase，引起DNA降解。 Caspase3还可以切割活化 caspase6，引起细胞骨架 的降解。
Cell - intrinsic activation of caspase cascade
caspase半胱氨酸天门冬氨酸 特异蛋白酶
❖ Caspases是从cysteine aspartic acid specific protease的词头和词尾缩写衍生过 来的；
❖ caspase存在于细胞质中，能特异地断开天 冬氨酸残基后面的肽键；
❖ 切割的结果或是活化某种蛋白，或是使某种 蛋白失活，但从不完全降解一种蛋白质。
生长发育衰老死亡是生物的普遍规律
❖ 对单细胞生物来讲，细胞的衰老死亡和机体 的衰老死亡是统一的概念；而对多细胞生物 来讲两者是不同的。
❖ 在有机体漫长的生命历程中，经历着无数次 的新老细胞的更替，如血液中的红细胞和白 细胞，各种上皮细胞等。
❖ 然而，重要器官的细胞衰老死亡却是机体衰 老死亡的基础或直接原因。
Cell - extrinsic activation of
caspase cascade
❖ 当Fas被FasL配体启动，或 TNF（肿瘤坏死因子）受体 被TNF启动时，会形成受体、 FADD和Caspase酶原组成 的复合物，将凋亡起始者 caspase2、8、10聚集在细 胞膜附近，切割活化。